Заместительная гормонотерапия

Климактерические расстройства

На фоне возрастного снижения и "выключения" функции яичников в климактерии в 75-80% случаев могут наблюдаться симптомы дефицита женских половых гормонов. Поэтому логичным представляется использование препаратов женских половых гормонов или заместительной гормонотерапии (ЗГТ), обеспечивающих фармакологическую коррекцию симптомов эстрогенодефицита.

История

Впервые о терапии тканью яичников упоминается в 1893 г. Химическая структура эстрогенов была представлена в 1930 г. Истинное начало применения заместительной гормонотерапии в менопаузе начато в 1940 г. в США путем использования конъюгированных эстрогенов.

Цель ЗГТ

Цель гормонотерапии в климактерии состоит не восстановлении физиологических уровней эстрадиола, характерных для овуляторных циклов у молодых женщин, а в профилактике и терапии симптомов эстрогендефицитного состояния.

Для обеспечения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями крайне важно определить наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.

Благодаря успехам фундаментальных наук в последние годы описано два типа эстрогеновых (a и b) и прогестиновых (А и Б) рецепторов. Кроме того, представлена локализация этих рецепторов в различных органах и тканях, что позволило выделить две группы органов и тканей-мишеней к половым гормонам: генитальные и экстрагенитальные.

Биологическое влияние эстрогенов у человека (Edwards DP., 2000)

• репродуктивные эффекты - пролиферация матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, регуляции менструального цикла, стимуляция и поддержка беременности, рост протоков в молочной железе;
• функция мозга в зависимости от пола, поведенческие и познавательные функции;
• рост и развитие костно-мышечной системы;
• функция кожи и суставных хрящей, снижение секреции сальных желез;
• гемостаз и тромболизис посредством действия на синтез некоторых специфических факторов;
• типично женское распределение жировой ткани;
• повышение синтеза ГСПС, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина;
• сосудистая система - стимуляция синтеза оксида азота, простациклина, торможение кальциевых каналов;
• задержка воды и натрия;
• положительное влияние на иммунную систему;
• положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови: снижение общего ХС, снижение уровня ЛПНП, повышение уровня ЛПВП2, уменьшение степени окисления ЛПНП.

Прогестагены, используемые в ЗГТ

Прогестагены могут иметь побочное метаболическое действие на липопротеиды и углеводный обмен и, таким образом, частично нивелировать благоприятное влияние эстрогенов. Представляется крайне важным выбор типа, дозы и продолжительности назначения прогестагенов, характера комбинации эстрогенов с прогестагенами (циклический или непрерывный режимы) с учетом фазы климактерия и информированного согласия женщины на лечение.

Биологические эффекты прогестагенов

Прогестерон и дидрогестерон (Дюфастон^®) лишены андрогенного эффекта, а дидрогестерон и глюкокортикоидной активности. Дидрогестерон входит в состав современного комбинированного препарата для ЗГТ Фемостон^®.

Основные принципы и показания для назначения ЗГТ

• I - типы эстрогенов. Показано использование для ЗГТ в климактерии лишь "натуральных" эстрогенов и их аналогов;
• II - дозы эстрогенов - низкие и соответствуют уровню таковых в крови молодых женщин в ранней фазе пролиферации;
• III - сочетание эстрогенов с прогестагенами - позволяет защищать эндометрий от гиперпластических процессов при интактной матке;
• IV - женщинам без матки (после гистерэктомии) - показана монотерапия эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме. Если показанием к гистерэктомии был эндометриоз, то обязательно используется комбинация эстрогенов с прогестагенами или с андрогенами либо монотерапия прогестагенами или андрогенами.
• V - необходимо предоставлять женщинам соответствующую новую объективную информацию, которая позволила бы им принимать информированное решение на проведение ЗГТ.

Все женщины должны быть проинформированы о:

• возможном влиянии кратковременного дефицита эстрогенов, а именно о возникновении ранних типичных симптомов климактерического синдрома и о последствиях продолжительного дефицита половых гормонов - мочеполовых и сексуальных расстройств, остеопорозе, сердечно-сосудистых заболеваниях;
• положительном влиянии ЗГТ, которая может облегчать и устранять ранние климактерические симптомы, а также реально служить профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний;
• противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ.

Показания для раннего назначения ЗГТ

• ранняя (40-45 лет) и преждевременная менопауза (возраст до 40 лет);
• длительные периоды вторичной аменореи и олигоменореи в репродуктивном возрасте (без ожирения);
• первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского-Кюстнера);
• искусственная менопауза (хирургическая, рентгено- и радиотерапия);
• ранние симптомы климактерического синдрома в фазе менопаузального перехода;
• урогенитальные расстройства;
• наличие факторов риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера.

Оптимальная доза эстрогенов в препаратах ЗГТ преследует цель восстановить уровень эстрогенов в крови до аналогичного, наблюдаемого у молодых женщин в раннюю фазу пролиферации (60-150 нг/мл).

Клинические показания для терапии эстрогенами

• приливы жара и повышенная потливость;
• атрофический кольпит, уретрит, цистит;
• цисталгии, недержание мочи в постменопаузе;
• дисфория, депрессии;
• диспареуния;
• "сухой" конъюнктивит, стоматит, ларингит;
• профилактика остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, деменции.

Для женщин в климактерии выделены кратковременные и долговременные показания для ЗГТ.

Кратковременные показания для ЗГТ

Наличие симптомов КС:

• нейровегетативные;
• косметические.

Улучшение наступает через 3-6 месяцев.

Долговременные показания для ЗГТ

1. Профилактика: остеопороза, ИБС, депрессии, болезни Альцгеймера.
2. Лечение урогенитальных и сексуальных расстройств.
3. Улучшение качества жизни.

Длительная ЗГТ (3-5 лет и более) оказывает как лечебное, так и профилактическое воздействие.

Сравнительно новым показанием для ЗГТ является также "add-back" или "возвращенная" терапия, назначаемая при планируемом длительном (более 6 месяцев) лечения агонистами гонадотропин-релизинг гормона (Гн-Рг). "Возвращенная" ЗГТ терапия, как правило, назначается со 2-3 месяца приема агонистов гонадотропин-релизинг гормона и ранее, а также продолжается в течение всего периода лечения агонистами Гн-Рг.

Основные типы препаратов для ЗГТ (см. препараты ЗГТ)

• препараты, содержащие эстрогены (монотерапия);
• комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном);
• комбинация эстрогенов с андрогенами;
• монотерапия прогестагенами или андрогенами (используется редко).

Пути введения эстрогенов

Режимы заместительной гормонотерапии

• I - монотерапия эстрогенами
• II - комбинированная терапия (эстрогены с гестагенами) в циклическом режиме (Фемостон^® 1/10, Фемостон^® 2/10);
• III - монофазная комбинированная терапия (эстрогены с гестагенами) в непрерывном режиме (Фемостон^® 1/5).

Побочные эффекты приема ЗГТ

I Побочные эффекты эстрогенов:

• тошнота
• пастозность
• увеличение массы тела
• задержка жидкости
• головная боль, мигрень
• спазмы в ногах и отечность
• холестаз и холелитиаз
• обильное выделение цервикальной слизи.

II Побочные эффекты гестагенов:

• нагрубание молочных желез
• сухость во влагалище
• гипоменорея
• снижение либидо
• дисфория
• слабость, утомляемость

Противопоказания для ЗГТ

• кровотечение из половых путей неясного генеза;
• рак молочной железы и эндометрия;
• острый гепатит;
• острый тромбоз глубоких вен;
• острое тромбоэмболическое заболевание;
• нелеченные опухоли половых органов и молочных желез;
• аллергия к ингредиентам ЗГТ;
• кожная порфирия.

Противопоказания к эстрогенам:

• рак молочной железы ЭР+ в анамнезе;
• рак эндометрия в анамнезе;
• тяжелая дисфункция печени;
• порфирия

Противопоказания к гестагенам:

• менингиома

Относительные противопоказания для ЗГТ (рекомендуется парентеральный путь ЗГТ)

• эндометриоз, миома матки
• мигрень
• венозный тромбоз и эмболия (в анамнезе)
• семейная гипертриглицеридемия
• желчнокаменная болезнь
• эпилепсия
• рак яичников (в анамнезе)

Обстоятельства, при которых ЗГТ не противопоказана
(по данным экспертов Европы и Великобритании, 1995)

• пролактинома
• меланома
• аденома печени
• варикозное расширение вен
• сахарный диабет II типа
• отосклероз
• гипертиреоз
• серповидно-клеточная анемия
• гиперплазия эндометрия

Факторы, способствующие повышению популярности ЗГТ среди женщин

• повышение знаний женщины об оптимальной продолжительности ЗГТ;
• индивидуализация факторов риска для осознания необходимости и желания женщины принимать ЗГТ;
• получение врачом информированного согласия женщин.

В последние годы в России накапливается опыт применения ЗГТ у больных, вылеченных по поводу рака молочной железы и гениталий. Сразу же следует отметить, что подобный опыт приобретается в высококвалифицированных научных учреждениях с участием гинеколога, онколога и пациентки при их полной кооперации и получении информированного согласия пациентки.

Обследование перед назначением ЗГТ

Перед назначением ЗГТ следует произвести тщательное обследование женщины: изучить анамнез, обращая особое внимание на онкологические заболевания, тромбоэмболии, реакцию на комбинированные гормональные контрацептивы, заболевания печени и пр.

Обязательными обследованиями являются:

• гинекологическое исследование с онкоцитологией (РАР - мазок с шейки матки);
• УЗИ половых органов с обязательной оценкой толщины эндометрия;
• пальпация молочных желез и маммография;
• измерение АД;
• определение уровня глюкозы, липопротеидов;
• определение уровней ФСГ, Е2 в сыворотке крови,
• определение уровней ТТГ, Т3, Т4;
• гемостазиограмма.

По показаниям проводят:

• ЭКГ;
• консультацию невропатолога, кардиолога, терапевта, уролога, эндокринолога;
• денситометрия (DEXA).

При толщине эндометрия:

• до 5 мм - ЗГТ не противопоказана;
• до 8 мм - можно назначить прогестагены в течение 12-14 дней (Дюфастон^® 20 мг/сут) и провести повторное УЗИ на 5-й день менструально-подобной реакции;
• более 8 мм - показаны гистероскопия и диагностическое выскабливание матки.

При отсутствии изменений толщины эндометрия производится диагностическое выскабливание.

После назначения ЗГТ рекомендуется, особенно в первые 3 мес., ведение индивидуального "менструального" календаря с регистрацией менструальноподобной реакции и возможных кровянистых выделений из матки и побочных реакций.

Клинический мониторинг

Полагают, что продолжительность приема ЗГТ должна составлять в среднем 5-7 лет, если говорить о реальной профилактике остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и о терапии урогенитальных расстройств.

Потребность в продолжении лечения и наличие показаний для ЗГТ должны пересматриваться регулярно, особенно при длительном ее использовании. Учитывая данные о возможном увеличении риска рака молочных желез после 5 лет проведения, следует давать пациенткам максимум информации об этой ситуации. Главное - ежегодное наблюдение за состоянием половых органов (УЗИ, онкоцитология) и молочных желез (маммография), по показаниям - определение липидного спектра и уровня глюкозы в крови, производство гемостазиограммы.