Менопаузальный метаболический синдром - это совокупность возникающих после возрастного выключения функции яичников метаболических нарушений, основными из которых являются: прибавка массы тела с формированием абдоминального ожирения, инсулинорезистентность и дислипидемия. Другие метаболические проявления, которые могут наблюдаться при метаболическом синдроме - это микроальбуминурия и нарушения в системе фибринолиза и коагуляции.

Уже в период перименопаузы отмечается возрастное снижение функции яичников, истощение фолликулярного аппарата, изменение секреции гормонов яичниками и чувствительности фолликулов к гонадотропинам. Падение уровня эстрогенов в менопаузе связано также с увеличением числа факторов риска атерогенеза, что ведет к развитию ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза и инсультов. Поэтому физиологическое старение можно рассматривать как инсулинорезистентное состояние (рис. 1, 2).

Рис. 1. Инсулинорезистентность: причины и сопутствующие состояния

Рис. 2. Инсулинорезистентность у женщин в постменопаузе

Установлено, что частота метаболического синдрома увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин.

Критерии метаболического синдрома:

Современное определение метаболического синдрома

1. Центральное ожирение: ОТ > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин
2. В сочетании как минимум с 2 из следующих нарушений:
   • повышенные уровни триглицеридов > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл)
   • пониженные уровни ЛПВП < 1,04 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и < 1,29 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин
   • повышенное АД более 130/85 мм.рт.ст.
   • гипергликемия натощак > 5,6 ммоль/л (100 мг/дл)
   • установленные ранее сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе

Еще в 1947 г. Vagul обратил внимание на риск заболеваний, связанных с ожирением, и характер локализации жировой ткани. Он выделил два типа ожирения на основании топографии жировой ткани - андроидный и гиноидный - и показал, что при андроидном типе ожирения чаще развиваются сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые заболевания.

Данные Гетеборгского исследования подтвердили, что соотношение ОТ/ОБ - независимый фактор риска инфаркта миокарда и инсульта, более важно, чем индекс массы тела.

Для объяснения этиопатогенеза ММС предложено несколько гипотез:

• дефицит эстрогенов
• повышение тонуса симпатической нервной системы, приводящее к изменению сосудистого тонуса и развитию артериальной гипертензии
• нарушение обменных процессов в жировой ткани с формированием абдоминального ожирения и инсулинорезистентности
• роль провоспалительных цитокинов, ФНО-a, С-реактивного белка, ИЛ-6 и ИЛ-10 и других факторов в патогенезе МС, при котором одним из ведущих факторов является ожирение
• дефицит гормона роста
• относительная или абсолютная гиперандрогения.

Абдоминальное ожирение - основной клинический симптом ММС. Абдоминальное и особенно висцеральное ожирение является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, что обусловлено специфическим анатомо-физиологическими свойствами жировой ткани. Она лучше кровоснабжается, метаболически наиболее активна, а адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (стимуляция которых ведет к липолизу) при относительно низкой плотности a-адренорецепторов и инсулиновых рецепторов (их стимуляция подавляет липолиз).

Интенсивный липолиз в жировой ткани абдоминально-висцеральной области приводит к увеличению содержания свободных жирных кислот в системном кровотоке, из-за чего возникают характерные для абдоминального ожирения нарушения метаболизма: инсулинорезистентность, повышение уровней глюкозы, инсулина, ЛПОНП и триглицеридов в крови.

Ожирение связано с повышенным риском заболеваний двух категорий. Первая включает болезни, которые возникают при нарушении метаболизма вследствие избыточного количества абдоминального жира в организме - сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, артериальная гипертензия, рак прямой кишки, молочной железе и патология печени. Заболевания второй категории - следствие ожирения как такового: остеоартрит коленных суставов, обструктивное апноэ (храп во сне) и психологические проблемы. Например, потеря 10 кг массы тела приводит к снижению риска артериальной гипертензии на 26%, при потере 20 кг - риск сахарного диабета снижается на 87%, а при снижении массы тела на 5% за 10 лет шанс развития остеоартрита коленного сустава снижается на 50%.

Многие нарушения метаболизма, возникающие после менопаузы, связаны между собой и в совокупности еще больше усиливают неблагоприятное влияние дефицита половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. Взаимосвязь между артериальной гипертензией и гиперинсулинемией объясняется: усилением реабсорбции натрия в почках (антидиуретический эффект), стимуляцией симпатической нервной системы и продукции катехоламинов, усиленной пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов и изменением концентрации ионов натрия в эндотелии сосудов.

На фоне дефицита половых гормонов уменьшаются уровни белка, связывающего половые стероиды, что приводит к росту содержания свободных андрогенов в кровотоке, которые могут сами по себе снижать уровни ЛПВП и вызывать инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.

Жировая ткань служит своеобразным эндокринным органом и секретирует различные вещества, влияющие на чувствительность ткани к инсулину. В частности, продуцируемые увеличенными в размерах адипоцитами лептин и ФНО-a нарушают взаимодействие инсулина с рецептором, а также влияют на внутриклеточный перенос глюкозы в жировой и мышечной тканях. Предполагается, что лептин способствует усилению глюконеогенеза в печени и подавляет стимулированный инсулином транспорт глюкозы в жировой ткани. Таким образом, при прогрессировании ожирения усиливается инсулинорезистентность.

Инсулинорезистентность влияет на метаболизм эстрогенов, частично снижая их кардиопротективный эффект. Этим феноменом можно объяснить различную склонность мужчин и женщин, больных СД 2-го типа, к развитию атеросклероза: наличие заболевания в 3-4,5 раза увеличивает риск развития ИБС у женщин и только в 1,2-2,5 раза - у мужчин.

Рис. 3. Липолиз в адипоцитах.
Гормоночувствительная липаза (ГЧЛ) способствует расщеплению
триглицеридов (ТТ) адипоцитов в НЭЖК и глицерол (Г).
Инсулин ингибирует этот процесс

Критерии диагноза ММС

• значительная прибавка массы тела (5-10 кг) за короткий период времени (6-12 месяцев) с наступлением менопаузы
• умеренная полнота - ИМТ от 25 до 29,9
• ожирение ИМТ более 30
• тяжелое ожирение ИМТ более 40
• ОТ более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин
• триглицериды более 1,7 ммоль/л (150 мг/дл)
• ЛПВП менее 1,04 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин
• повышенное АД более 130/85 мм.рт.ст.
• гипергликемия натощак более 5,6 ммоль/л (100 мг/дл)

Сопутствующие факторы риска: сахарный диабет 2 типа, курение, высокий ЛПНП

План обследования:

• сбор анамнеза (наследственность, физическая активность, способы лечения и пр.)
• измерение массы тела, роста, оценка ИМТ
• измерение окружности талии в положении стоя
• измерение АД, ЧСС, ЭКГ
• определение уровней глюкозы, липидов крови (ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП)
• по показаниям исследование функции щитовидной железы

Методы терапии ожирения

Немедикаментозный подход к лечению ожирения

• обучение пациентов
• рациональное гипо- и эукалорийное питание
• повышение физической активности
• изменение образа жизни

Патогенетическая медикаментозная терапия ММС

• заместительная гормонотерапия
• селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (сибутрамин)
• препарат периферического воздействия (ксеникал)
• антидепрессанты

ЗГТ и масса тела

Дискуссии о ЗГТ и прибавке массы тела ведутся на протяжении всего времени существования ЗГТ. Несмотря на широко распространенное мнение о том, что ЗГТ способствует прибавке массы тела, в настоящее время накоплены данные о том, что, наоборот, ЗГТ способствует снижению массы, набранной после менопаузы наряду с уменьшением количества абдоминально-висцерального жира.

В регуляции массы тела у женщин существенную роль играют половые гормоны, воздействуя на аппетит, суточный баланс энергии и метаболические процессы в жировой ткани. На фоне дефицита половых гормонов у женщин, независимо от возраста, происходит прибавка массы тела за счет увеличения количества жира (с формированием абдоминального ожирения), уменьшения мышечной и костной массы.

Монотерапия эстрогенами и комбинированная ЗГТ восстанавливают гиноидный тип распределения жировой ткани и способствуют снижению массы тела. В частности, раннее назначение ЗГТ (Фемостон 2/10 или Фемостон^® 1/10) в перименопаузе при ММС способствовало более быстрому снижению массы тела и перераспределению жира по сравнению с более поздним началом терапии - в постменопаузе. Страх женщин по поводу возможной прибавки массы тела в климактерии также может быть ликвидирован посредством назначения ЗГТ в перименопаузе, именно Фемостон 2/10, как реальной профилактики прибавки массы тела и перераспределения жира.

С другой стороны, неправильно подобранная гормональная терапия часто приводит к ухудшению состояния. Так, назначение препаратов для ЗГТ с андрогенным эффектом (левоноргестрел-содержащие препараты, тиболон) может приводить к прибавке веса.

Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет - это сосудистое заболевание, вызванное хронической гипергликемией.

Истинная распространенность СД достигает в развитых странах 40-60% среди лиц старше 60 лет. При этом женщины после 45 лет болеют в 2 раза чаще мужчин.

Скринингу на сахарный диабет подлежат следующие женщины:

• члены семей которых болеют СД 2 типа
• меняющие традиционный образ жизни на "западный", деревенский - на городской, активные - на сидячий
• с гестационным СД в анамнезе или родившие ребенка с макросомией
• имевшие в анамнезе нарушенную гликемию натощак или нарушенную толерантность к глюкозе
• с другими проявлениями МС: артериальной гипертензией, дислипопротеинемией и ожирением, особенно висцеральным
• с синдромом поликистозных яичников.

У женщин с сахарным диабетом 2-го типа начало климактерия приходится на 47-54 года, менопауза наступает в 46-55 лет; средняя продолжительность менструальной функции составляет 36-40 лет, а длительность климактерического синдрома - 3,5-4,5 года. У 80% больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом преобладают жалобы вегетососудистого характера. У 60% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение. Следует отметить тот факт, что у 90% женщин, заболевших СД 2-го типа задолго до менопаузы (в возрасте до 40-45 лет), период завершения менструальной функции не отличается от их здоровых сверстниц. У 96% женщин, заболевших СД 2-го типа в возрасте 50-54 лет, менопауза наступает в течение 6-12 месяцев от дебюта заболевания.

У 86% женщин с сахарным диабетом 2-го типа на первый план выступают жалобы со стороны урогенитального тракта. По данным исследований, 87% женщин, больных СД 2-го типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% - на диспареунию; 45,7% - на цисталгию и примерно 30% - на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД 2-го типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют:

• снижение иммунитета;
• длительная глюкозурия;
• развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря.

При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции. Все вышеперечисленное приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, в связочном аппарате тазового дна и периуретральных мышцах. Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение полового влечения у 90% женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом.

Эмоционально-психические проявления КС встречаются у 99% женщин с СД 2-го типа и обусловлены, во-первых, наличием основного заболевания, а также гиперандрогенемией. Это связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к снижению выработки ССГ печенью, а также повышению продукции яичниками андрогенов.

Вазомоторные проявления климактерического синдрома у 84% женщин, больных СД 2-го типа, выражены слабо (легкая и средняя степень выраженности) и, как правило, перекрываются жалобами эмоционально-психического характера. Наиболее часто пациентки жалуются на повышенную потливость, приливы жара, учащенное сердцебиение.

На второе место у женщин, больных СД 2-го типа, выходят жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, выявляемые у 69% пациенток. В основе сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных лежат:

• физиологическое снижение эстрогенов в период менопаузы, вызывающее увеличение числа факторов риска атерогенеза;
• инсулинорезистентность;
• гиперинсулинемия;
• гиперандрогенемия;
• автономная полинейропатия;
• гипертриглицеридемия.

Что касается такого позднего осложнения климактерического синдрома, как остеопороз, то у женщин с СД 2-го типа в сочетании с избыточной массой тела выявляется лишь остеопения (SD < 1,5). Кроме того степень остеопении у женщин с СД 2-го типа, также как и резорбтивный процесс в костной ткани, имеют обратную зависимость от ИМТ. У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается гораздо чаще, чем у лиц с избыточной массой тела. Это подтверждает гипотезу о влиянии избыточной массы тела на течение резорбтивного процесса в костной ткани у женщин с СД 2-го типа. Наличие остеопении, а не остеопороза у тучных женщин с СД 2-го типа может быть обусловлено периферической конверсией половых стероидов (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей к пролиферации остеобластов.

У женщин, больных СД 1-го типа, несколько иная картина проявлений климактерического синдрома. Во-первых, начало заболевания в молодом возрасте, прогрессирование осложнений СД 1-го типа приводят к более раннему наступлению менопаузы: средний возраст - 45 лет. Во-вторых, вазомоторные проявления КС у 60% женщин, больных СД 1-го типа, маскируют картину ночных гипогликемических состояний. Поэтому при жалобах женщин на потливость, "приливы жара", особенно в ночное время, необходимо проводить дифференциальную диагностику вазомоторных проявлений КС с гипогликемиями.

На первое место у женщин, больных СД 1-го типа, выступают жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные наличием основного заболевания. Одновременно с этим у 97% женщин выявляются жалобы на нарушения со стороны урогенитального тракта. Однако выраженность этих нарушений значительнее по сравнению с женщинами с СД 2-го типа. Это обусловлено наличием так называемого "диабетического вульвовагинита", возникающего как следствие декомпенсации основного заболевания и являющегося ранним маркером плохой компенсации углеводного обмена. Диабетический вульвит клинически протекает остро. Для него характерны наличие четырех классических признаков воспаления, изменения в клиническом анализе мочи (лейкоцитоз, наличие следов белка, единичные эритроциты), неэффективность эстрогенсодержащих препаратов в формах, предназначенных для вагинального использования. У 48% женщин с СД 1-го типа в постменопаузе на фоне атрофических изменений со стороны урогенитального тракта и плохой компенсации основного заболевания развивается рецидивирующий эрозивный вульвит, еще больше ухудшающий состояние углеводного обмена и требующий длительного лечения.

Что касается остеопороза, то он выявляется у 93% пациенток с СД 1-го типа, и в его основе лежат патогенетические механизмы, присущие данному заболеванию (рис.4).

Рис. 4. Патогенетические механизмы развития остеопороза у женщин, больных СД 1-го типа, в климактерии

Стратегия заместительной гормональной терапии

Общеизвестно, что на решение пациенток о проведении ЗГТ значительно влияет чтение популярной литературы, а также точка зрения врача, делающего акцент на возможные отрицательные эффекты этой терапии. Особенно отчетливо это видно на примере женщин, больных сахарным диабетом. Влияние ЗГТ на углеводный обмен и недостаток информации по данной проблеме становятся причиной того, что больные сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, отказываются.

В настоящее время сахарный диабет не является абсолютным противопоказанием к проведению ЗГТ, а общие положения по использованию ЗГТ у данной категории женщин не отличаются от таковых для их здоровых сверстниц. Однако при проведении ЗГТ у пациенток с СД 1-го и 2-го типа выявляется ряд особенностей, обусловленных как влиянием на углеводный обмен вводимых извне половых стероидов, так и особенностями самого заболевания.

Пероральное использование 17-b-эстрадиола в дозе 1 мг или 2 мг в сутки (Фемостон^® 1/10, Фемостон^® 2/10) не ухудшает углеводный обмен и не влияет на инсулинорезистентность даже при длительном применении (более 6 лет).

Рис. 5. Влияние эстрогенов на углеводный обмен

Низкие дозы прогестагенов, а также использование аналогов натурального прогестерона (Дюфастон ^®) позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липопротеины.

В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена: дидрогестерон, норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. В результате анализа влияния на метаболизм глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами; в то же время левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности. При комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать влияние, аналогичное такому же при монотерапии, однако в этом случаев выявляется ряд новых особенностей. Сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами нейтрально по отношению к показателям углеводного обмена, но лишь при использовании не более 12-18 мес. В противоположность этому комбинация левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам. Вот почему особую значимость при проведении ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно подбор препарата (рис. 6).

Рис. 6. Влияние прогестагенов на углеводный обмен

При планировании ЗГТ в долгосрочном режиме препаратом выбора является "Фемостон^®", так как входящий в его состав прогестаген - дидрогестерон нейтрален по отношению к показателям углеводного обмена, восполняет физиологический дефицит эстрогенов, снижает уровень тестостерона в сыворотке крови, нивелируя его неблагоприятные эффекты на показатели атерогенности, улучшает показатели липидного спектра и не ухудшает показатели жирового обмена.

Применение препарата "Фемостон^® 1/5" у женщин, больных СД 2-го типа в фазе постменопаузы, в течение 6 мес приводит к уменьшению ОХС, ХСЛПНП и уровню ХСЛПВП. Однако увеличение ХСЛПВП менее выражено (в среднем 12%), чем у пациенток без диабета. Кроме того СД 2-го типа сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза. Это проявляется в повышении адгезии и агрегации тромбоцитов с увеличением содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, в дисбалансе комплекса тромбин - антитромбин, в увеличении концентрации в плазме ингибитора активатора плазмино-гена-1, что может способствовать тромбообразованию. Проведение ЗГТ с правильно подобранными компонентами в течение 6 мес и более улучшает показатели фибринолиза у данной категории женщин.

Перед началом проведения ЗГТ у женщин с сахарным диабетом необходимы:

• изучение анамнеза с учетом противопоказаний к проведению ЗГТ;
• ультразвуковое исследование органов малого таза;
• исследование молочных желез (осмотр и пальпация), маммография;
• онкоцитология;
• измерение АД, ИМТ;
• оценка уровней липидного профиля, факторов коагуляции;
• измерение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc);
• исследование уровня гликемического профиля;
• консультация окулиста, невропатолога, нефролога, эндокринолога.

Помимо общепринятых, противопоказаниями к проведению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом являются:

• декомпенсация основного заболевания;
• отсутствие навыков самоконтроля;
• выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета (микроангиопатии - диабетическая ретинопатия III степени, пролиферативная; нефропатия; макроангиопатии - наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения).

На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbAlc), ИМТ при проведении ЗГТ женщин с сахарным диабетом в сочетании с избыточной массой тела влияют следующие терапевтические подходы:

• проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД 2-го типа, необходимости уменьшения в пищевом рационе жиров животного происхождения, обязательной дозированной физической нагрузке;
• снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ЗГТ у женщин с СД, свидетельствует об их низком проценте по сравнению с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных и низким процентом использования.

У женщин в период пери- и постменопаузы с нарушениями углеводного обмена с целью коррекции и профилактики менопаузального метаболического синдрома рекомендуется использовать эстроген-гестагенные препараты, содержащие в качестве прогестагенового компонента - дидрогестерон.

Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано женщинам в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания.

Таким образом, правильно подобранная ЗГТ у женщин с сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы - эффективный и безопасный метод профилактики и лечения проявлений менопаузального синдрома как с медицинской, так и с социальной точки зрения.