Молочная железа

Молочные железы являются частью репродуктивной системы женщины, ткани молочной железы - мишенями для стероидных гормонов яичников, пролактина, плацентарных гормонов и опосредованно гормонов других эндокринных желез организма.

Строение молочной железы

Молочная железа состоит из 15-20 долей, подразделяющихся на 20-40 долек. Долька состоит из 10-1000 альвеол. У каждой дольки есть выводной проток, впадающий в общий проток и открывающийся на соске. Жировая и соединительная ткани составляют 80% объема желез, остальное - железистая. Лимфатический дренаж осуществляется через железистую ткань, что составляет 75%, а также через лимфатические сосуды ретромаммарной области и кожи - 5%.

Морфомолекулярной единицей молочной железы является альвеола. Пузырек альвеолы выстлан одним слоем железистых клеток лактоцитов, верхушки которых обращены в полость альвеолы. В основании альвеолы расположены миоэпителиальные клетки, обладающие способностью сокращаться и регулировать объем альвеол и выбрасывать через проток скапливающийся в них секрет. Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной, в которой проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилляры и нервные окончания. Протоки альвеолы выстланы однослойным эпителием, сходным по строению с железистыми клетками альвеол. Конечный дольково-протоковый отдел наиболее подвержен неопластической трансформации. Эпителиальные клетки этого отдела выполняют секреторную функцию при лактации, они крайне чувствительны к гормональной стимуляции и рассматриваются как гормонально-зависимые. У молодых женщин 15% объема молочной железы составляют эпителиальные клетки.

Женская молочная железа изменяет свою форму, размер и функцию в течение различных периодов жизни. Образование долек начинается в пубертате; полное развитие паренхимы и дифференциация клеток происходит только во время беременности, когда формируются секреторные дольки. Механизмы развития, индуцированные беременностью и лактацией, являются частью защитного механизма против возможного канцерогенеза; беременность вызывает изменения на уровне генома, которые навсегда остаются в молочной железе и влияют на такую специфическую функцию, как чувствительность к канцерогенам.

Возрастные инволютивные изменения в структуре молочных желез характеризуются замещением паренхимы жировой тканью. Эти процессы усиливаются после 40 лет. В постменопаузе железа почти лишена железистых структур и состоит из жировой ткани с нерезко выраженными фиброзированными соединительно-тканными прослойками, эпителиальные клетки составляют менее 5% массы молочной железы.

Процентное соотношение жировой, соединительно-тканной и железистой ткани молочных желез в разные возрастные периоды жизни женщины:
1 - жировая ткань; 2 - соединительная ткань; 3 - железистая ткань

Клеточный гомеостаз молочной железы: влияние половых гормонов

Регуляция роста и развития молочной железы происходит под сложным гормональным контролем. Основная роль принадлежит в нем эстрогенам, прогестерону и пролактину. В первой фазе пубертатного периода, до менархе, на развитие молочных желез влияют эстрогены, во второй - эстрогены и прогестерон. Эстрогены ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон - за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек. Основная роль пролактина - стимуляция секреции молока лактоцитами.

Тканевый гомеостаз базируется на балансе между пролиферацией, дифференцировкой и гибелью клетки. Если рассматривать процессы развития молочной железы с позиций гомеостаза, то становится понятным, что в пубертатном периоде пролиферативные процессы преобладают над апоптозом; у взрослых небеременных нелактирующих женщин отмечается баланс между пролиферацией и апоптозом. При беременности и лактации пролиферация вновь преобладает над апоптозом. Во время постлактационной инволюции преобладают процессы апоптоза. Риск развития рака молочной железы взаимосвязан с нарушением баланса между пролиферацией и апоптозом.

Первые исследования по изучению пролиферативной активности молочной железы у небеременной нелактирующей женщины в пременопаузе проводились на образцах ткани, полученных во время оперативных вмешательств по поводу доброкачественных заболеваний. Было показано, что активность процессов пролиферации и апоптоза была выше во второй фазе цикла. Пик апоптоза регистрировался через 2 дня после пика митозов как следствие снижения концентрации эстрадиола с прогестероном в конце цикла.

У женщин в пременопаузе эстрадиол, но не прогестерон, повышает пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы только при наличии концентрации, соответствующей середине лютеиновой фазы цикла. В противоположность этому экспрессия прогестероновых рецепторов индуцируется любыми концентрациями эстрадиола, регистрируемыми в течение цикла. В патогенезе рака молочной железы эстрогены играют важную роль, хотя сами по себе не являются канцерогенами как таковыми: они являются промоторами, но не инициаторами.

Таким образом, прогестерон является ключевым гормоном для роста и дифференцировки молочных желез, а эстрогены необходимы потому, что синтез прогестероновых рецепторов происходит при наличии критического уровня эстрогенов. Пролиферативная активность в молочной железе максимальная при высоких цифрах прогестерона, что выдвигает гипотезу о том, что прогестерон сам по себе или вместе с эстрадиолом является основным стероидным митогеном в ткани молочной железы. Однако от типа применяемого прогестина, дозы и длительности применения может зависеть и эффект его воздействия на клетки молочной железы - пролиферативный или антипролиферативный.

Итак, гормональному влиянию подвергается паренхима железы, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности - плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Очевидно, опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные, глюкокортикоидные гормоны и инсулин. В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов.

Стероидогенез в молочной железе

У женщин в постменопаузе синтез эстрогенов происходит внегонадно: в печени, жировой и мышечной ткани, а также в ткани молочной железы. Сложность оценки влияния экзогенных гормонов на молочную железу состоит в том, что ткань молочной железы, как нормальная, так и опухолевая, содержит все необходимые ферменты для локального биосинтеза эстрогенов.

У постменопаузальных женщин, не принимающих ЗГТ, уровень эстрадиола в ткани молочной железы может быть в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Становится понятным, почему распространенность гормонально-зависимого рака молочной железы возрастает в период низкой продукции половых гормонов яичниками - в постменопаузе.

На основании данных экспериментов о наличии ферментных систем биосинтеза и метаболизма эстрогенов специалисты пришли к выводу, что в поддержании высоких концентраций эстрадиола в ткани молочной железы играют важную роль именно локальные механизмы. Внутриопухолевые концентрации эстрадиола идентичны у женщин в пре- и постменопаузе, связь с плазменным уровнем его не прослеживается. Таким образом, опухоли автономно поддерживают постоянный уровень эстрадиола, даже при чрезмерном градиенте из плазмы у постменопаузальных женщин.

Доброкачественные заболевания молочных желез

Хаос в классификации и понимании доброкачественных заболеваний молочных желез уже не новость. Уже в 1905 году J. Collins Warren написал: "Поскольку отсутствует договоренность в номенклатуре, я должен указать, что в 199 случаях доброкачественных заболеваний молочных желез, зарегистрированных в Главном Госпитале Массачусетса в течение 10 лет, в историях болезни значилось 70 различных патологических заключений".

Необходимо принять во внимание, что главное заболевание молочных желез - это рак, именно он является источником глобального страха пациенток и объектом большого интереса хирургов и патологов, занимающихся заболеваниями молочных желез. Поэтому все другие состояния были объединены в категорию "доброкачественные заболевания молочных желез". В этом этимологическом мусорном ящике собраны не только некоторые патологические состояния, но и определенное число нормальных вариаций.

На самом деле, женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез в структуре больных раком молочной железы составляют лишь около 5%. По данным Nurses' Health Study, доля выявления атипических изменений при проведении биопсии по поводу доброкачественных изменений молочных желез составляет 4-10%. Поэтому не надо пугать женщин термином "фиброзно-кистозная болезнь". Для большинства из них это не заболевание, а физиологические изменения под влиянием циклической гормональной активности.

Классификация данных биопсии молочных желез

• Не повышают риск:
  • аденоз (гиперплазия железистой ткани)
  • расширение протоков
  • простая фиброаденома
  • фиброз
  • легкая гиперплазия
  • мастит
  • перипротоковый мастит
  • простые кисты
• Несколько повышают риск (в 1,5-2 раза):
  • сложная фиброаденома
  • умеренная или сложная гиперплазия
  • папилломы
  • склерозирующий аденоз
• Умеренно повышают риск (в 4-5 раз)
  • атипическая протоковая гиперплазия
  • атипическая дольковая гиперплазия
• Значительно повышают риск (в 8-10 раз):
  • протоковая карцинома in situ
  • дольковая карцинома in situ.

Риск рака молочной железы

В настоящее время широко обсуждается вопрос о влиянии ЗГТ на риск развития рака молочной железы и о применении этого вида терапии у женщин, перенесших данную форму рака. Рак молочной железы занимает у женщин первое место среди злокачественных новообразований. В США заболеть раком молочной железы рискует одна из восьми женщин в течение своей жизни; в Европейском Союзе такому риску подвержена одна женщина из 12, в Японии - одна из 80 в возрасте до 95 лет (см рисунок).

Частота злокачественных опухолей у женщин

В структуре рака молочной железы гормонально-зависимый доминирует над гормонально-независимым и наследственно-обусловленным. Пожилой возраст женщин, особенно более 60 лет, является одним из основных факторов риска развития рака молочной железы, когда приоритетными становятся локальные механизмы, не зависимые от уровней циркулирующих гормонов (см. рисунок).

Заболеваемость раком молочной железы у женщин в зависимости от возраста

При сопоставлении значимости факторов риска рака молочной железы установлено, что риск его на фоне ЗГТ соответствует таким "невинным" факторам, как курение, раннее менархе и поздняя менопауза. За исключением семейного анамнеза рака молочной железы, почти все установленные факторы риска рака имеют гормональный компонент, включая репродуктивные факторы, антропометрические данные, употребление алкоголя.

Факторы риска рака молочной железы

ЗГТ и риск рака молочной железы

Тревога по поводу связи между проведением ЗГТ и развитием эстрогензависимых раков, особенно рака эндометрия и молочной железы, порождает негативное отношение к применению этого вида лечения у женщин в постменопаузе. К сожалению, в России этот негативизм исходит прежде всего от врачей. В настоящее время в европейских странах необоснованная боязнь увеличения частоты эстрогензависимых раков является основной причиной отказа от ЗГТ (70%).

На сегодняшний день опубликовано большое количество исследований по изучению риска рака молочной железы на фоне заместительной гормонотерапии, однако, до сих пор исследователи не пришли к единому мнению.

По данным клинических исследований, проведенных в конце 80-х - начале 90-х годов прошлого столетия по изучению влияния различных режимов ЗГТ на молочную железу, был выявлен несколько больший риск развития рака МЖ при применении комбинированных препаратов (включающих прогестагены) в сравнении с монотерапией эстрогенами.

В мета-анализе Объединенной Группы По Изучению Роли Гормональных Факторов При Раке Молочной Железы (Сollaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997) представлены данные 51 исследований (в основном случай-контроль) из 21 страны (90% эпидемиологических исследований) по изучению риска рака молочной железы на фоне ЗГТ: количество женщин с инвазивным раком молочной железы составило 52 705, без рака - 108 411. Основной анализ проведен у женщин в постменопаузе, из которых 33% принимали только эстрогены и малое число - комбинированную терапию. Этот анализ показал, что применение ЗГТ в целом и конкретно применение монотерапии эстрогенами или же сочетания эстрогенов с гестагенами в течение менее пяти лет не связано с изменением риска рака молочной железы: для женщин, когда-либо принимавших ЗГТ риск рака молочной железы составил 1,14, для принимающих в настоящее время - 1,21, для принимавших в прошлом - 1,07. Однако применение ЗГТ более пяти лет ассоциировалось с повышенным риском: риск повышался до 1,35 у пациенток, применявших "чистые" эстрогены, и до 1,53 у пациенток, применявших эстроген-гестагенные препараты. Следовательно, ЗГТ может быть связана с небольшим повышением риска рака молочной железы при длительном приеме ЗГТ по сравнению с никогда не принимающими ЗГТ.

Итак, основываясь на исследованиях, проведенных во всем мире с 1970-х гг. до начала 1990-х гг., можно утверждать, что и терапия "чистыми" эстрогенами, и комбинация эстрогенов с гестагенами не связаны с повышенным риском рака молочной железы у пациенток, применявших ЗГТ до 5 лет.

Исследования, проведенные на рубеже веков, дали разные, но, в общем соответствующие друг другу результаты: прием комбинированных препаратов связан с большим повышением риска рака молочной железы, чем на фоне "чистых" эстрогенов.

Много шума вызвало наблюдательное исследование Million Women Study (MWS), проведенное в Великобритании. В литературе неоднократно излагался анализ ошибок этого наблюдательного исследования. Было показано, что относительный риск рака молочной железы возрастал при коротком сроке (до 1 года) использования комбинированной ЗГТ и равнялся 2,0 (1,91-2,09) в сравнении с 1,3 (1,22-1,38) на фоне монотерапии эстрогенами и 1,45 (1,25-1,67) на фоне тиболона. В MWS относительный риск рака молочной железы значительно выше, чем в других исследованиях при приеме ЗГТ менее 1 года. Полагают, что возрастание частоты рака в момент обращения было связано с 2-3-летним перерывом с предыдущей маммографией и, по-видимому, проявлением существовавшего ранее рака молочной железы.

Эффект разорвавшейся бомбы наделало досрочное прекращение в 2002 году двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Инициатива во Имя Здоровья Женщин (Women's Health Initiative) в связи с ростом частоты рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако при последующей переоценке данных были сделаны следующие выводы.

Монотерапия эстрогенами в этом исследовании не вызывала повышения риска рака молочной железы (относительный риск = 0,77: 95% CI: 0,59-1,01), что дает прочное основание предполагать, что применение монотерапии эстрогенов в течение 6,8 лет или менее не меняет риск рака молочной железы, а наоборот, оказывает защитный эффект, т.к. риск рака снизился на 23%.

Первоначально было доложено, что комбинированная эстроген-гестагенная терапия способствует повышению риска рака молочной железы. Так, спустя 5,2 года в группе женщин, принимавших комбинированную ЗГТ (конъюгированные эквин-эстрогены в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом) относительный риск рака молочной железы составил 1,24. Однако при исключении 25% женщин, ранее получавших ЗГТ, относительный риск рака на фоне комбинированной эстроген-гестагенной терапии при 5-летнем приеме препаратов не повышается и составляет 1,09. При этом риск при предшествующем приеме гормонов менее 5 лет составил 1,70, а при предшествующем приеме более 5 лет - 2,27. Таким образом, терапия эстроген-гестагенными препаратами более 5 лет может вызывать повышение риска рака молочной железы.

Результаты рандомизированных клинических исследований, касающиеся относительного риска рака молочной железы на фоне ЗГТ

Примечание: WHI - "Инициатива во имя здоровья женщин"
HERS - "Сердце и эстроген/прогестин-заместительная терапия"
с использованием непрерывного комбинированного режима ЗГТ

Заслуживает внимание широкомасштабное когортное исследование Etude Epidemiologoque de Femmes de la Mutuelle Generale de l’Education Nationale – E3N (Европейское Проспективное Исследование в Области Рака и Питания), в котором оценивался риск развития рака молочной железы на фоне приема ЗГТ у 54 548 женщин в постменопаузе (средний возраст 52,8 лет), не принимавших гормонотерапию в течение 1 года перед включением в это исследование. За период наблюдения (средняя продолжительность 5,8 лет) было выявлено 948 случаев первичного инвазивного рака молочной железы. Относительный риск рака молочной железы на фоне монотерапии эстрогенами составил 1,1 (0,8-1,6) и 1,3 (1,1-1,5) при комбинации с оральными гестагенами. По мнению авторов, особое значение имеет тип гестагена в составе комбинированной терапии: так, на фоне синтетических гестагенов риск рака молочной железы составил 1,4 (1,2-1,7), а на фоне микронизированного прогестерона – 0,9 (0,7-1,2) [9]. Влияние комбинации эстрогенов с дидрогестероном изучалось в продолжении данного исследования.

В 2008 г. были опубликованы результаты дальнейшего наблюдения за этой когортой (80 377 женщин в постменопаузе, зарегистрировано 2243 случаев рака, длительность наблюдения 8,1 год).

По сравнению с женщинами, никогда не применявшими заместительную гормональную терапию, монотерапия эстрогенами сопровождалась достоверным повышением риска в 1,29 раза (95% доверительный интервал 1,02-1,65). Взаимосвязь комбинаций эстроген-прогестаген с риском рака молочной железы значительно варьировала в зависимости от типа прогестагена: для комбинации эстроген-прогестерон относительный риск был 1,00 (0,83-1,22), для комбинации эстроген-дидрогестерон – 1,16 (0,94-1,43), а для комбинаций эстрогена с другими прогестагенами – 1,69 (1,50-1,91). Последняя категория включала прогестины с различными физиологическими эффектами (андрогенными, неандрогенными, антиандрогенными). [10].

Важно отметить, что для комбинации перорального эстрогена и перорального дидрогестерона (Фемостон®, Солвей Фарма) относительный риск составил 0,77

Известно, что рак молочной железы может быть латентным, клинически не выявляемым на протяжении многих лет, однако, его можно обнаружить при скрининговом обследовании. Регулярное проведение маммографии является политикой поддержания общественного здоровья, поскольку позволяет выявлять заболевание на ранней стадии, клинически не диагностируемой. Считается, что повышение частоты рака молочной железы на фоне приема ЗГТ обуславливается не возникновением нового рака, а усилением роста уже существующих опухолей.

Мысль о раке молочной железы тревожит многих женщин, получающих ЗГТ или решающих, начинать ли лечение. В связи с этим пациенткам надо рекомендовать ежегодную маммографию. Особая настороженность должна быть у женщин, имеющих родственниц 1-й - 2-й степеней родства с раком молочной железы.

Любопытно отметить, что женщины больше боятся умереть от рака молочной железы, недооценивая действительную основную причину смертей - сердечнососудистые заболевания (см. рисунок). Тот факт, что главная причина смертности женщин - не рак молочной железы, а сердечно-сосудистые болезни, одни женщины недооценивают, а другие даже имеют полностью противоположные представления. Кроме того, общая смертность у женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем у женщин, не получающих лечение.

Процентное соотношение смертности женщин разных возрастных групп
от рака молочной железы, рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний,
(по данным Регистра онкологических заболеваний г. Онтарио за 1995 г.)

Женщины должны быть информированы о положительных сторонах долгосрочной ЗГТ (Фемостон^®)(касающихся сердечно-сосудистых болезней, остеопороза и болезни Альцгеймера), безусловно превосходящих риск рака молочной железы. Рассчитано, что на каждый случай рака молочной железы, связанный с длительной ЗГТ, приходится более шести предотвращенных смертей от сердечно-сосудистых заболеваний.