Мозг - орган-мишень для половых гормонов

Центральная нервная система (ЦНС) является одной из наиболее важных нерепродуктивных мишеней для женских половых гормонов. Специфические рецепторы к этим гормонам локализованы в миндалинах, гиппокампе, коре, базальных ганглиях переднего мозга, мозжечке, ядрах шва продолговатого мозга, в области голубого пятна, глиальных клетках и многих других структурах головного мозга, подтверждая участие половых стероидов в контроле общего психофизического благополучия и когнитивной функции, в том числе процессов памяти. Согласно классическому геномному влиянию стероидов, эстрогены оказывают относительно длительно воздействие на нейроны через специфические внутриклеточные рецепторы, которые модулируют транскрипцию генов и синтез белков. С помощью этих механизмов они влияют на синтез, накопление, секрецию и метаболизм важнейших нейротрансмиттеров и нейропептидов, а также экспрессию их рецепторов. Кроме того, посредством быстрых "негеномных" эффектов эстрогенов модулируется электрическая возбудимость нейронов, функционирование синапсов и нейрональные морфологические черты. Одним из важнейших эффектов эстрогенов является их способность увеличивать нейрональную пластичность, то есть способность нейронов менять свои функциональные свойства в зависимости от условий среды (трофический эффект), что приобретает особую значимость в процессе старения головного мозга.

Основные нейротрансмиттеры и нейропептиды, на которые влияют половые гормоны

В течение репродуктивного периода жизни женщины взаимодействие нейроактивных трансмиттеров и пептидов с половыми стероидами модулирует овуляторную функцию посредством избирательного влияния на синтез и секрецию ГнРГ. На уровне лимбической системы нейротрансмиттеры и нейропептиды оказывают влияние на эмоции, поведение и настроение. Многие нейротрансмиттеры участвуют в функционировании важнейших нейроэндокринных центров (терморегуляции, пищевого поведения, аппетита, сосудистой регуляции). По мере угасания функции яичников обмен этих нейроактивных веществ подвергается серьезным изменениям, в связи с чем могут появляться специфические симптомы. Приливы жара, гипергидроз, ожирение и гипертензия рассматриваются как следствие нейроэндокринных изменений в гипоталамусе. Лабильность настроения, раздражительность, депрессия, бессонница, головные боли, снижение когнитивной функции являются результатом изменений в лимбической системе.

Полагают, что модуляция адренергического и серотонинергического тонуса определяет положительное влияние терапии эстрогенами на настроение и поведение женщин в климактерии. Улучшение когнитивной функции, особенно краткосрочной и долгосрочной вербальной памяти, на фоне эстрогенов во многом объясняется их модулирующим влиянием на холинергическую систему.

Наиболее важными опиоидными пептидами являются β-эндорфины, влияющие на поведение, контроль болевой чувствительности, термо- и нейроэндокринную регуляцию, в связи с чем колебания их уровня могут рассматриваться в качестве маркеров изменения нейроэндокринной функции. Полагают, что снижение уровня β-эндорфинов в постменопаузе и после овариэктомии играет определенную роль в патогенезе приливов и гипергидроза, а также нарушении настроения, поведения и изменения болевой чувствительности. Это подтверждается положительным влиянием гормонотерапии на вазомоторные симптомы, эмоции и поведение, поскольку при пероральном приеме эстрогенов после менопаузы происходит значительное повышение уровня β-эндорфинов в сыворотке крови.

Половые стероидные гормоны оказывают влияние на активность норадренергической и дофаминергической систем в гипоталамусе и экстрапирамидной системе мозга, которые регулируют двигательную активность и поведение у человека и у животных.

Таким образом, половые стероиды оказывают модулирующее воздействие на синтез и метаболизм неиротрансмиттеров и нейропептидов.

Мозг как источник синтеза половых гормонов

Установлено, что нейроны и глиальные клетки содержат ферментные системы, необходимые для метаболизма половых стероидов, в связи с чем они способны превращать классические стероиды в различные их производные. К таким ферментам относятся ароматазы, 5α-редуктаза, которые определяются в основном в нейронах, и 3α-гидроксистероиддегидрогеназа, проявляющая свою активность в большей мере в астроцитах.

В репродуктивном возрасте для поддержания нормальной функции ЦНС играют роль циркулирующие в крови половые стероиды, а при выключении функции яичников все большее значение приобретают содержание в головном мозге ферментов локального синтеза и метаболизма половых стероидов. В эксперименте было показано, что после адренал- и овариэктомии концентрация нейростероидов в изучаемых структурах мозга не изменялась.

К основным нейростероидам головного мозга относят: прогестерон, прегненолон, аллопрегненолон, дегидроэпиандростерон (ДЭА), дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭАС), дезоксикортикостерон, 17-гидроксипрегненолон, 17-гидроксипрогестерон. Глиальные клетки играют важнейшую роль в образовании и метаболизме нейростероидов - при участии цитохрома Р450. Глия является "нейропаракринной" железой, способной продуцировать стероиды и имеющей прямые контакты с нейронами специфических областей мозга. Полагают, что благодаря влиянию на нейротрансмиттерные системы нейростероиды способны оказывать воздействие на изменение поведения и такие психофизиологические феномены, как реакция на стрессорное воздействие, тревожные и депрессивные расстройства, приступы эпилепсии, память, сон. Снижение когнитивной функции с возрастом в определенной степени может быть связано с уменьшением синтеза нейростероидов. Кроме того, нейростероиды активируют различные функции глиальных клеток, например, процессы миелинизации.

Таким образом, нейростероиды являются аутокринно-паракринными факторами, регулирующими жизненно важные функции ЦНС.

Интегративные функции головного мозга и менопауза

К структурам головного мозга, обеспечивающим интегративные функции и осуществляющим взаимодействие специализированных систем (моторных, сенсорных, вегетативных) при организации целесообразной адаптивной деятельности, относятся надсегментарные отделы вегетативной нервной системы (ВНС). ВНС обеспечивает поддержание постоянства внутренней среды организма, то есть выполняет гомеостатические функции, а также приспособление к меняющимся условиям внешней среды и энергетические обеспечение различных форм деятельности.Важнейшими звеньями этой интегративной системы являются ретикулярная формация ствола мозга, гипоталамус, таламус, миндалина, гиппокамп, перегородка, которые вместе со связывающими путями, в свою очередь, образуют ряд функциональных систем, наиболее важной из которых является лимбико-ретикулярный комплекс. Лимбическая система участвует в регуляции вегетативно-висцерогормональных функций, направленных на обеспечение важнейших форм деятельности, например, пищевое и сексуальное поведение, сохранение вида, а также механизмов сон/бодрствование, эмоций, памяти и других. Гипоталамус осуществляет нейроэндокринную регуляцию температуры тела, деятельность сердечно-сосудистой, дыхательной и репродуктивной систем, а также важнейших желез внутренней секреции. Гиппокамп участвует в регуляции эмоций, настроения, поведения, когнитивной функции и адаптивных реакций. Таким образом, каждое из этих образований обеспечивает множественные функции, в связи с чем при их нарушении, как правило, возникают полисистемные расстройства.

Как отмечалось выше, эстрогеновые рецепторы обнаружены в отделах лимбической системы мозга. Климактерические расстройства представляют собой не что иное, как синдром дезинтеграции - нарушение целостной деятельности лимбико-ретикулярной системы. Вазомоторные симптомы - приливы и потливость - отражают нарушения деятельности терморегуляционных механизмов. Развитие прилива связано с внезапным снижением так называемой температурной "установочной точки", представляющей собой оптимальное сбалансированное состояние терморегулирующих механизмов, при котором их активность минимальна. Смещение "установочной точки" воспринимается вышеуказанными термочувствительными элементами как повышение центральной температуры. Что в свою очередь, активирует мощные механизмы теплоотдачи. На периферии во время продромальной фазы прилива повышается уровень адреналина в крови, что приводит к учащению частоты сердечных сокращений примерно на 20 ударов в минуту. Таким образом, приближающийся прилив женщина ощущает заранее, и если он происходит ночью - в этот момент просыпается. Примерно через полминуты начинается снижение уровня норадреналина, результатом чего является расширение кожных сосудов, в основном лица и верхней половины туловища, и повышение в них кровотока, что сопровождается покраснением кожи, повышением кожной температуры в этих областях, усилением потоотделения. Вазомоторные симптомы в перименопаузе являются следствием не эстрогенного дефицита как такового, а проявлением своеобразной абстиненции эстрогенчувствительных нейрональных систем, которые длительное время находились в условиях высокого содержания половых гормонов. В связи с этим у пациенток с различными формами первичной аменореи, несмотря на крайне низкое содержание эстрогенов, никогда не бывает приливов и они появляются только после назначения и внезапной отмены гормональной терапии. Таким образом, приливы - это проявление нарушения деятельности центров терморегуляции, при этом половые гормоны играют важнейшую роль в патофизиологических механизмах этих расстройств. Кроме того, определенную роль в патогенезе приливов играют также и снижение уровня серотонина и активности серотониновых рецепторов в гипоталамусе в результате эстрогенодефицита.

К наиболее часто развивающимся в перименопаузе эмоционально-аффективным нарушениям относятся депрессия и тревожные расстройства. Отсутствие различий в концентрации эстрогенов у женщин с депрессивными проявлениями и без таковых свидетельствует о том, что они в большей мере связаны с флюктуацией уровня эстрогенов у предрасположенных к такого рода нарушениям пациенток, чем с их абсолютными значениями. Доказано, что к ключевым патогенетическим механизмам депрессии относятся функциональный дефицит серотонинэргической системы и сложная дисрегуляция норадренергической системы. В механизмах тревоги существенную роль играют нарушения центральных норадренергических систем. Повышение активности норадренергических нейронов в области голубого пятна имеет непосредственное отношение к таким эмоциональным реакциям, как настороженность, возбуждение и тревожному поведению.

Нарушения сна являются одной из наиболее частых жалоб пациенток в перименопаузе. В реализации отдельных механизмов сна существенную роль играют серотонинергические, катехоламинергические, холинергические, а также ГАМК-ергические механизмы, на которые женские половые гормоны оказывают значительное модулирующее влияние. Следует помнить, что не только эстрогены, но и прогестерон и его активные метаболиты оказывают существенное влияние на структуру и качество сна в основном через модулирующее воздействие на ГАМК-А-рецепторы, косвенным подтверждением которого является изменение пластичности последних в динамике менструального цикла. Хаотичная флюктуация уровня половых гормонов и потеря характерной для репродуктивного периода цикличности их выделения могут способствовать нарушению других биологических ритмов в перименопаузе и возникновению сочетанных нарушений - бессонницы и аффективных расстройств.

Таким образом, синдром "дезинтерграции", то есть нарушение интеграции психических, вегетативных, эндокринных и других функций, клинически проявляется в виде вазомоторных, эмоционально-аффективных нарушений и бессонницы, определяющих понятие "климактерические расстройства", которые по сути относятся к разряду психовегетативных синдромов.

Интеллект и постменопауза

С возрастом неизбежно появляются когнитивные ограничения, обусловленные структурными функциональными изменениями ЦНС, а также снижением энергетического обеспечения различных параметров психической активности. Это находит отражение в сужении объема психической деятельности - возникновении затруднений при переключении и/или перераспределении внимания при параллельном выполнении нескольких действий, в ходе решения задач, требующих целостного восприятия окружающей действительности, а главное, в ухудшении памяти, особенно при текущем запоминании (краткосрочная память).

У женщин снижение когнитивной эффективности, особенно памяти и внимания, происходит одновременно с развитием эстрогенного дефицита в климактерии. Безусловно, нельзя недооценивать вклад собственно возрастных изменений головного мозга в когнитивную дисфункцию. Большинство исследователей сходятся во мнении, что снижение уровня эстрогенов в постменопаузе вносит значительный вклад в патогенетические механизмы возникновения и развития болезни Альцгеймера у женщин.

К настоящему времени показано, что число случаев деменции после 60 лет удваивается каждые 5 лет и после 85 лет достигает примерно 47%, при этом болезнь Альцгеймера (БА) отмечается у 2/3 лиц, страдающих старческим слабоумием. БА относится к числу первично-дегенеративных деменций, характеризуется постепенным малозаметным началом в пожилом и старческом возрасте, неуклонным прогрессированием нарушений памяти и других высших психических функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности на отдаленных этапах течения болезни.

В последние десятилетия БА признана одной из 4 главных медико-социальных проблем современного общества. В отличие от физиологического старения уже на ранних стадиях БА нарушается не только способность усвоения и запоминания новой информации, память на недавние события, но и воспроизведение ранее усвоенной информации и механизмы использования опыта прошлых лет; постепенно нарастают когнитивные нарушения.

К факторам риска БА относят старший возраст, женский пол, гипоэстрогению, депрессии, черепно-мозговые травмы (особенно с потерей сознания), длительный наркоз во время оперативных вмешательств, инфаркт миокарда (повышение риска БА в 5 раз), высокий уровень психосоциального стресса, низкий уровень образования и интеллекта, гипоэстрогения и многие другие. К факторам, защищающим от развития БА, относятся противовоспалительные и антиоксидантные препараты, ЗГТ (Фемостон^®), высокий образовательный и интеллектуальный уровень, что обусловлено наличием достаточного нейронального резерва и более высокой плотностью синаптических терминалей.

Эстрогены и память

Когнитивные нарушения в значительной мере являются результатом физиологического старения. Эстрогены улучшают вербальную память. Кроме того, на фоне лечения ЗГТ отмечается повышение социальной активности и качества жизни. Считается, что благоприятное воздействие эстрадиола на когнитивные функции - обучение, кратковременную память и внимание - может быть напрямую связано с геномными эффектами эстрогенов как факторами роста эстроген-чувствительных дендритных нейронов с образованием новых синапсов.

Данные о влиянии ЗГТ на риск деменции и когнитивных нарушений противоречивы. По данным обсервационных исследований отмечено снижение риска болезни Альцгеймера у женщин, принимающих ЗГТ, что особенно выражено у пациенток, начавших гормонотерапию в перименопаузе. По данным рандомизированных клинических исследований начало приема ЗГТ в поздней постменопаузе (старше 65 лет) не оказывает положительного влияния на когнитивные функции. Однако данных РКИ недостаточно: в WHIMS женщины были старше 65 лет, а длительность ЗГТ не превысила 4 года, поэтому тенденция к росту частоты деменции может быть отражением прогрессирования атеросклероза у женщин старшего возраста. Большинство исследователей сходятся во мнении, что для профилактики деменции и болезни Альцгеймера необходимо начинать прием ЗГТ в ранней менопаузе и продолжить его до 10 лет, так как положительное влияние эстрогенов на когнитивные функции зависит от возраста начала их применения.

Таким образом, профилактика БА может быть одним из важных аргументов при назначении ЗГГ в климактерии женщинам с отягощенным анамнезом.

Эффекты эстрогенов (ЗГТ) на ЦНС:

• влияние на нейротрансмиттеры и их рецепторы, сходное с влиянием антидепрессантов;
• влияние на когнитивную функцию в течение нормального менструального цикла;
• улучшение отдельных когнитивных функций эстрогенами, назначаемыми в терапевтических целях;
• превентивное и терапевтическое влияние у пациенток с болезнью Альцгеймера и мультиинфарктным слабоумием;
• эффективное влияние на предменструальный синдром и послеродовую депрессию;
• модуляция настроения у женщин, не страдающих депрессией, и воздействие на тяжелые форумы последней;
• повышение полового чувства, особенно при комбинации эстрогенов с андрогенами.

Действие препаратов ЗГТ на ЦНС при нейродегенеративных процессах

• Снижение нейротоксичного действия нейротрансмиттера глутамата и уровня свободного кальция в нейронах
• Повышение экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2 в мембране митохондрий
• Рост нервных волокон, повышение синаптической плотности.
• Усиление активности фактора роста нервов.
• Влияние на важнейшие нейротрансмиттерные системы, особенно повышение образования ацетилхолина.
• Антиоксидантное действие
• Противовоспалительное действие
• Повышение уровня апо-Е.
• Усиление разрушения предшественников амилоида и, соответственно, снижение интенсивности формирования амилоида.
• Усиление мозгового кровотока.
• Усиление транспорта глюкозы в головной мозг и ее метаболизма.
• Защита гиппокампа от неблагоприятного воздействия глюкокортикоидов при стрессорных воздействиях
• Снижение запрограммированной гибели клеток (апоптоза).

Либидо в климактерии

Детерминирование либидо является многофакторным, будучи зависимым от эмоциональных влияний и факторов окружающей обстановки, а также от гормональной среды. Причины сексуальной дисфункции включают дефицит половых гормонов, физиологические, межличностные проблемы и отношения с партнером, прием лекарственных средств, соматические и гинекологические заболевания. Полагают, что дефицит эстрогенов является важным фактором, поскольку около 45% женщин в менопаузе высказывают жалобы на сексуальную дисфункцию. Установлено, что потеря либидо может быть обусловлена диспареунией, развившейся вследствие атрофического вагинита. Выраженность диспареунии может быть уменьшена путем ЗГТ эстрогенами. Обследование женщин, подвергшихся гистерэктомии и билатеральной овариэктомии, представляет дополнительное доказательство того, что экзогенные эстрогены сами по себе могут приводить к повышению либидо. Комбинация эстрогенов и тестостерона обычно приводит к значительному повышению последнего. Следовательно, некоторые женщины могут реагировать на монотерапию эстрогенами, но большинству показаны андрогены в виде монотерапии или в комбинации с эстрогенами. Комбинированная терапия может усилить мотивационные аспекты полового поведения и обладает некоторым воздействием на частоту половых актов и оргазмов.

Депресивные состояния в климактерии

При анализе характера психических расстройств было обнаружено, что у мужчин чаще возникают состояния враждебности и расстройства поведения, тогда как женщины более подвержены развитию эмоционально-аффективных расстройств, таких как тревожность и депрессия. Депрессии у женщин и мужчин наблюдаются в соотношении 2,5:1.

Пики депрессивных расстройств у женщин набюдаются в периоды гормональной перестройки - в период беременности, после родов, в лютеиновую фазу цикла, в период перименопаузы, особенно за 1-2 года до наступления менопаузы. Очевидно, флюктуация уровня эстрогенов, а не низкое их содержание в крови, является фоном, предрасполагающим к развитию депрессии. Особое место занимают депрессивные расстройства, связанные с хирургической менопаузой. Абсолютный уровень эстрогенов не является ключевым фактором в развитии депрессий.

В настоящее время считается наиболее обоснованным положение о том, что ключевые патогенетические механизмы депрессии связаны с функциональным дефицитом серотонинергической системы и со сложной дисрегуляцией норадренергической системы. Известно, что эстрогены влияют на обмен серотонина и норадреналина в ЦНС, могут повышать активность серотонина. Кроме того, эстрогены играют возбуждающую роль, активирующую ЦНС через повышение чувствительности рецепторов к неиротрансмиттерам в эстроген-чувствительных нейронах, приводящее к подъему настроения, повышенной активности и антидепрессивным эффектам.

Особенности обмена нейротрансмиттеров при депрессии и эффекты эстрогенов на обмен нейромедиаторов

Косвенным подтверждением роли дефицита половых гормонов в регуляции функции мозга является ряд клинических исследований, указывающих на положительный эффект применения ЗГТ (Фемостон^®) на настроение и чувство общего благополучия у женщин в перименопаузе, включая женщин с отсутствием психологических симптомов. Эстрогены купируют такие проявления как раздражительность, тревога, снижение самооценки и депрессивное настроение.

Полагают, что в основе механизма действия эстрогенов на психовегетативную симптоматику могут лежать два механизма. Во-первых, улучшение общего самочувствия и психического состояния вследствие уменьшения вазомоторных симптомов. Во-вторых, не исключено прямое психотропное действие эстрогенов, частично психостимулирующее, частично антидепрессивное за счет из серотонинергического и адренергического эффектов. При этом антидепрессивный эффект эстрогенов может быть выявлен не ранее чем через 3 месяца после начала терапии.