Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности взрослых людей большинства западных стран. Сердечно-сосудистые заболевания, которые включают в себя как заболевания коронарных сосудов, так и инсульты, составляют 49% всех случаев смерти в Европе и 30% - преждевременной (до 65 лет). Если с 1980 года в странах Северной, Западной и Южной (кроме Греции) Европы кривая смертности стабильно снижается, то в центральной и восточной Европе - стабильно повышается, особенно с увеличением возраста. К сожалению, сегодня Россия лидирует среди стран Восточной Европы по уровню смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как среди мужчин, так и среди женщин. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний связано с факторами стиля жизни, такие как диета, гиподинамия, курение. Эти факторы стимулируют изменения в биохимических и физиологических характеристиках, которые, в свою очередь, усиливают развитие атеросклероза и связаны с тромботическими осложнениями. В настоящее время четко установлено, что изменение стиля жизни и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний может тормозить их развитие.

Стиль жизни и характеристики, связанные с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии патологии сердечно-сосудистой системы в зависимости от пола. Наряду с общими факторами риска у женщин имеется уникальный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний в климактерии - дефицит эстрогенов. По мере исчезновения защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему у женщин в климактерии, а также в связи с возрастными изменениями прогрессивно возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний, и к 65-70 годам она соответствует таковой у мужчин. Поскольку женщины живут на 8-10 лет дольше, чем мужчины, то абсолютное число смертей от сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин больше, чем среди мужчин.

Основные механизмы защитного влияния женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему.

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в климактерии:

Первая группа - метаболические изменения:

• липидов и липопротеидов,
• инсулина и углеводов,
• гемостаза и фибринолиза.

Вторая группа - неметаболические изменения:

• дисфункция эндотелиальных клеток,
• изменение функции сердца и гемодинамики,
• прочие механизмы.

Основные факторы риска возникновения атеросклероза у женщин:

• Возраст старше 55 лет, овариэктомия в молодом возрасте,
• Преждевременная (в возрасте моложе 40 лет) или ранняя (40-45 лет) менопауза.
• Высокий уровень ХС-ЛПНП.
• Низкий уровень ХС-ЛПВП.
• Повышенное АД.
• Курение.
• Диабет.
• Гиподинамия.

Развитие атеросклероза начинается во второй декаде жизни. Постепенное накопление ХС-ЛПНП в стенке артерии ведет к нерегулируемому проникновению ХС в моноцит, макрофаги и в гладкомышечные клетки.

В течение третьей и четвертой декады жизни атеросклеротические поражения проходят процесс развития от стадии ранних жировых полос к фиброзным бляшкам, в которых могут развиваться изъязвления, кальциноз, тромбоз.

В диагностике риска развития ИБС наиболее информативным является коэффициент атерогенности (КА), который вычисляют по формуле:

У здоровых лиц КА равен 3-4 единицам. У больных ИБС его величина может достигать 5-6 единиц и более.

Итак, дефицит эстрогенов в климактерии ведет к повышению следующих атерогенных фракций липидов: общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов, ЛП (а).

Факторы, ведущие к снижению уровня ХС-ЛПВП:

• Дефицит эстрогенов
• Прием прогестагенов - производных норстероидов
• Гипертриглицеридемия.
• Ожирение.
• Диабет у взрослых.
• Высокое потребление углеводов.
• Курение.

Факторы, способствующие повышению уровня ЛПВП

• Принадлежность к женскому полу.
• Эстрогены.
• Снижение массы тела.
• Высокая физическая активность.
• Умеренное потребление алкоголя.

Влияние эстрогенов на обмен липидов состоит в следующем:

• повышение продукции больших, богатых ТГ частиц ХС-ЛПОНП, что сопровождается повышением уровня общих ТГ в крови
• снижение содержания ХС-ЛПНП посредством увеличения числа печеночных рецепторов к ним, что в последующем ведет к усилению их катаболизма
• эстрогены могут тормозить активность печеночной триглицерид-липазы, что ведет к повышению уровня ХС-ЛПВП из-за задержки их клиренса.

У женщин более важным фактором риска является низкое содержание ХС-ЛПВП при высоком уровне ТГ, а у мужчин - ХС и ХС-ЛПНП.

Большинство прогестагенов снижают повышенное под влиянием эстрогенов содержание ХС-ЛПВП. Дидрогестерон подобным действием не обладает

Принято считать, что влияние ЗГТ на обмен липидов обеспечивает 25-30% кардиопротективного эффекта, остальные 70-75% - другими механизмами.

Дефицит эстрогенов в постменопаузе может играть роль и в изменении обмена глюкозы и инсулина.

Характеристика обмена инсулина в постменопаузе

Повышены:

• Концентрация инсулина.
• Инсулинрезистентность.
• Центральное (андроидное) ожирение.

Снижены:

• Секреция инсулина.
• Элиминация инсулина.
• Инсулинчувствительность в периферических тканях.

Положительное влияние дидрогестерона (Дюфастона) углеводный обмен также способствует кардиопротективному эффекту ЗГТ.

Неметаболические влияния эстрогенов и их дефицита

Действие эстрогенов на стенку сосудов состоит в следующем:

• активация экспрессии генов, отвечающих за синтез оксида азота
• улучшение роста эндотелия
• торможение апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток в ответ на повреждение сосудов
• проявление свойств антагонистов кальция
• положительное воздействие на циркулирующие адгезивные клеточные молекулы, которые инициируют атерогенез

Прямое воздействие эстрогенов на миокард:

• увеличение минутного объема
• увеличение ударного объема
• увеличение диастолической функции
• торможение процессов ремоделирования миокарда

Непрямое влияние эстрогенов на миокард:

• антиатерогенное воздействие
• вазодилатация
• влияние на углеводный обмен и систему гемостаза
• влияние на систему РААС

Эндотелий сосудов рассматривается как ткань-мишень для эстрогенов, влияние которых на сосудистую стенку осуществляется в основном двумя механизмами.

Первый механизм - геномное влияние посредством связывания со специфическими ядерными эстрогеновыми рецепторами, которые обнаружены на клетках эндотелия, гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах.

Второй механизм - быстрое, негеномное, чресмембранное влияние, включающее активацию ферментов, связанных с мембраной, или изменение проницаемости последней для ионов.

Если геномный (рецепторный) эффект сохраняется длительно (часами), то прямое негеномное влияние стероидов может осуществляться быстро (секунды). В сердечно-сосудистой системе также выявлены и прогестероновые рецепторы.

Влияние заместительной гормонотерапии (ЗГТ) на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

Эффективность ЗГТ определяется, главным образом, эстрогенным компонентом. Помимо подбора минимальной эффективной дозы эстрогена большое внимание уделяется свойствам прогестагенного компонента, который должен быть максимально приближен к натуральному прогестерону (Дидрогестерон).

Возможные механизмы защиты сердечно-сосудистой системы с помощью ЗГТ

• Поддержание целостности эндотелиальных клеток.
• Снижение экспрессии молекул адгезии.
• Сосудорасширяющий эффект посредством:
  • повышения уровня оксида азота;
  • снижения содержания эндотелина-1;
  • повышения содержания простациклина;
  • снижения уровня тромбоксана А2.
• Торможение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов.
• Снижение уровня окисленных ЛПНП.
• Кальцийантагонистическая активность.
• Торможение адренергических ответов.
• Снижение регуляции реактивности тромбоцитов и моноцитов.
• Снижение АД.
• Снижение уровня гомоцистеина.
• Уменьшение содержания ренина в сыворотке крови.
• Повышение содержания релаксина.
• Повышение обмена серотонина.

В последние 25 лет ЗГТ стали широко использовать в клинической практике на долговременной основе при ряде хронических заболеваний (заболеваниях сердечно-сосудистой системы, остеопорозе, деменции) с лечебной и профилактической целью. Публикации результатов обсервационных наблюдений, свидетельствовали о наличии защитного эффекта ЗГТ в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, что и послужило основой для проведения рандомизированных клинических исследований у женщин в постменопаузе. Однако первые результаты нескольких наиболее крупномасштабных исследований (HERS, WHI), опубликованные в 2002-2004 годы, представили прямо противоположные результаты. Последующий реанализ обнаружил ряд методологических ошибок: в исследованиях использовались стандартные дозы гормонов независимо от возраста участниц и длительности менопаузы, пожилой возраст большинства участниц на момент включения в исследование, наличие множественных соматических заболеваний у части женщин при включении в протокол. Кроме того, около трети участниц ранее принимали ЗГТ в течение 5-10 лет и больше. Таким образом, риск ЗГТ зависит не только от возраста женщины, но и от длительности менопаузы.

Следует подчеркнуть, что в WHI среди женщин 50-59 лет на момент начала терапии, получено снижение общей смертности на 31% на фоне комбинированной ЗГТ (СЕЕ+МРА) и на 29% на фоне СЕЕ, что составило в абсолютных цифрах соответственно минус 9 смертей в группе СЕЕ + МРА и минус 10 смертей в группе СЕЕ на 10000 женщин/лет.

Риск ИБС также достоверно снижался на 32% среди женщин моложе 60 лет, с длительностью менопаузы менее 10 лет (ОР, 0,68; 95% ДИ 0,48-0,96). Среди участниц с длительностью менопаузы менее 10 лет абсолютный дополнительный риск составил минус 4 случая на 10000 женщин/лет на фоне комбинированной ЗГТ в сравнении с плацебо и минус 14 случаев на 10000 женщин/лет на фоне монотерапии эстрогенами.

Статистически значимое снижение кальцификации коронарных артерий было получено в исследовании пациенток, получавших СЕЕ в исследовании WHI, начавших прием эстрогенов в возрасте до 60 лет по сравнению с группой плацебо, что может предполагать защитный эффект эстрогенов на сосудистую стенку в данной возрастной группе Средний балл кальцификации коронарных артерий в группе получавших СЕЕ составил 83,1 в сравнении с плацебо - 123,1 (Р=0,02).

В когортном исследовании Nurses' Health Study (1976-2000 гг., 121700 женщин в постменопаузе в возрасте 30-55 лет) отмечено снижение частоты ИБС среди пациенток, принимавших ЗГТ по сравнению с женщинами, никогда не использовавшими препараты половых гормонов. Среди женщин, начавших прием ЗГТ первые 4 года постменопаузы, отмечено статистически значимое снижение частоты ИБС - ОР=0,66 (ДИ 0,54-0,80) на фоне терапии СЕЕ в дозе 0,625мг; на фоне СЕЕ+МРА в стандартной дозе - ОР=0,72, (ДИ 0,56-0,92).

В NHS абсолютный дополнительный риск инсульта составил 2 дополнительных случая на 10000 женщин в год в группе, принимающих гормональную терапию в возрасте 50-54 лет. Также была обнаружена статистически значимая взаимосвязь между дозой и риском инсульта. Относительный риск не повышался на фоне низкодозированной ЗГТ и составил 0,93. Представляется важным подчеркнуть, что пациентки, включенные в данное исследование, наиболее соответствует по возрасту популяции женщин, когда в клинической практике назначается ЗГТ.

Таким образом, у здоровых женщин в возрасте до 59 лет, ЗГТ достоверно не повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а монотерапия эстрогенами даже оказывает кардиопротективое действие. ЗГТ не обладает защитным действием на сердечно-сосудистую систему для женщин, уже имеющих заболевания этой сферы (ИБС, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе).

Влияние ЗГТ на свертывающую систему крови

Показано, что с возрастом усиливается коагуляционный потенциал: возрастает концентрация фактора VIII, фибриногена, других прокоагулянтов, укорачивается время свертывания крови, повышаются прочность, эластичность формирующихся сгустков. Эти изменения в системе гемостаза вносят свой вклад в патогенез менопаузального метаболического синдрома, повышают риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время выделяют наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные формы тромбофилий.

К наследственным тромбофилиям относят:

1. состояния с установленными генетическими дефектами

• дефицит антитромбина
• дефицит протеина С
• дефицит протеина S
• мутация фактора V Лейден
• мутация протромбина G20210A
• гипергомоцистеинемия
• дисфибриногенемия

2. состояния, при которых фенотипические нарушения не подтверждены выявлением какой-либо мутации гена

• повышенный уровень фактора VIII
• повышенный уровень фактора IX
• повышенный уровень фактора XI
• синдром липких тромбоцитов

Наряду с наследственными формами тромбофилии большое значение имеют и приобретенные триггеры тромбоза. К их числу относят старший (30-35 лет и особенно пожилой возраст, многие соматические заболевания, включая патологию сердечно-сосудистой системы, антифосфолипидный синдром, остеопороз (повышен риск переломов), прием эстрогенсодержащих препаратов (особенно этинилэстрадиола) и другие факторы. Основной и наиболее значимой формой приобретенной тромбофилии является антифосфолипидный синдром. Это обстоятельство заставляет интересоваться и серьезно оценивать акушерский анамнез пациенток, обращающихся за помощью в связи с климактерическим синдромом и другими осложнениями менопаузального периода.

В практике удобным является использование анкеты-опросника для выявления риска тромботических нарушений (Азизян К.М., 2006)

Анкета выявления риска развития тромботических осложнений

Перед назначением ЗГТ у женщин в постменопаузе необходимо исключить клинические признаки первичного АФС (наличие тромботического анамнеза, привычного невынашивания беременности, синдрома потери плода) и наличие циркуляции волчаночного антикоагулянта (ВА). Неотягощенный акушерский, личный и семейный тромботический анамнез позволяют назначить ЗГТ без предварительного расширенного обследования системы гемостаза, в том числе и генетического обследования. Заместительная гормональная терапия не противопоказана женщинам в постменопаузе без циркуляции ВА, при отсутствии личного и семейного тромботического анамнеза, привычного невынашивания беременности, синдрома потери плода, т. е. признаков первичного и вторичного АФС. Только у пациенток с отягощенным семейным и личным тромботическим анамнезом перед назначением ЗГТ следует провести расширенное исследование системы гемостаза включающее маркеры тромбофилии и естественные антикоагулянты. При необходимости, провести у этих женщин генетическое исследование на наличие наиболее распространенных тромбофилических мутаций.

В целях снижения риска тромбоза глубоких вен перед началом заместительной гормонотерапии целесообразно выполнение следующего алгоритма обследования:

• оценка собственного соматического и семейного анамнеза
• оценка акушерского анамнеза
• исключение варикозной болезни (относительное противопоказание для ЗГТ)
• исключение значимых болезней иммунной системы (высокая вероятность сопутствующего АФС)
• оценка функции тромбоцитов, особенно при жалобах на головокружение, мигрени (возможное свидетельство нарушения микроциркуляции)
• по показаниям - обследование на носительство наиболее часто встречающихся форм тромбофилии.

Влияние ЗГТ на риск тромбозов и тромбоэмболий

Анализ подгруппы женщин 50-59 лет в WHI (комбинированная ГТ) показал, что для относительно здоровых женщин, принимавших СЕЕ+МРА, статистически значимое повышение риска получено лишь для венозного тромбоза. Абсолютный риск данного осложнения повысился от 8 до 19 на 10000 женщин в год, особенно у женщин с ожирением (ИМТ более 30), наличием в анамнезе венозного тромбоза и мутация фактора V Лейден. Повышение риска было наибольшим в первый год лечения. Абсолютный риск венозного тромбоза был низким среди женщин с нормальным индексом массы тела, принимавших комбинированную терапию, и составил в этой группе 0,5%. Возраст являлся универсальным фактором риска тромбозов, и в возрастной группе 70-79 лет ожидаемый 10-летний риск венозного тромбоза существенно увеличивался и составлял 6%.

Таким образом, ЗГТ можно отнести к одному из многих, но отнюдь не ведущих факторов риска тромбозов глубоких вен. Поэтому необходимо применение определенных профилактических мер:

• назначение оптимально низких доз эстрогенов (Фемостон^® 1/10, Фемостон^® 1/5)
• при повышенном риске развития тромбозов глубоких вен предпочтительнее трансдермальное введение препаратов
• из группы препаратов для менопаузальной гормональной терапии должны быть полностью исключены комбинированные оральные контрацептивы
• любые состояния, связанные с иммобилизацией, являются показанием ля прекращения гормональной терапии
• у пациенток с отягощенным акушерским и соматическим анамнезом в динамике гормональной терапии необходима оценка состояния гемостаза по одному-двум тестам, отражающим степень его активации
• при назначении ЗГТ, особенно в течение первых одного-двух лет, целесообразно применение курсов лечения дезагрегантами и витаминными препаратами
• необходимы рекомендации достаточной физической активности.

Итак, существуют многочисленные механизмы кардиопротективного влияния эстрогенов. Оценить вклад отдельного механизма чрезвычайно трудно, поскольку многие из них взаимосвязаны. Если еще несколько лет назад кардиопротективный эффект эстрогенов в основном объяснялся влиянием на метаболизм липидов и липопротеидов, то в последние годы выявлены прямые дополнительные механизмы, которые объясняют часть атеропротективного эффекта ЗГТ. Большинство ученых разделяет точку зрения, что длительная (5 лет и более) ЗГТ может быть использована для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, если прием начат у женщин в возрасте не старше 60 лет, а длительность постменопаузы не превышает 10 лет.

Решение о назначении ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний принимается на индивидуальной основе с учетом данных анамнеза, сопутствующих заболеваний и противопоказаний. Принимается во внимание также тип прогестагена (добавление прогестерона или дидрогестерона не нейтрализует положительного влияния эстрогенов).