Эндометрий - основной орган-мишень для половых гормонов.

Эндометрий является очень чувствительной мишенью для гормонов яичников. Эстрогены усиливают пролиферацию клеток эндометрия. Прогестерон является антагонистом эстрогенов, он вызывает дифференцировку клеток эндометрия в лютеиновой фазе цикла и влияет на функцию дифференцированных клеток.

Эндометрий представляет собой сложную многокомпонентную систему, состоящую из клеток различных типов. Основными являются клетки покровного эпителия и желез, а также клетки стромы и эпителия сосудов. Строма эндометрия состоит из фибробластоподобных клеток, гистиоцитов (макрофагов), Т-лимфоцитов и единичных В-лимфоцитов. Число лейкоцитов зависит от фазы менструального цикла. Фибробластоподобные клетки эндометрия из юных и малодифференцированных превращаются в течение менструального цикла в зрелые (фибробласты и фиброциты); некоторые клетки в поздней лютеиновой фазе могут дифференцироваться в децидуальные. Зрелые клетки активно синтезируют коллаген и глюкозаминогликаны. Важную роль в биологии эндометрия играет также внеклеточное вещество, которое представлено базальной мембраной.

В эндометрии выделяют два слоя - базальный и функциональный. В функциональном слое, в свою очередь, выделяют компактный и губчатый слои. В норме в начале менструации функциональный слой отторгается, а базальный сохраняется, за счет него происходит восстановление эндометрия в течение следующего цикла. Сосуды функционального слоя эндометрия отличаются от сосудов других органов структурой и уникальной способностью быстро реагировать на воздействие гормонов. На сосуды базального слоя гормоны оказывают незначительное влияние.

Половые гормоны яичников способствуют циклическим изменениям эндометрия на протяжении репродуктивного периода жизни женщины. Подобно циклическому изменению секреции эстрогенов и прогестерона в яичниках, уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии существенно изменяется в течение менструального цикла. Он выше в фазе пролиферации, а после овуляции происходит его снижение. Эстрогеновые рецепторы (ЭР) в основном располагаются в эпителиальных клетках, в фазе пролиферации их можно выявить и в клетках стромы. Количество прогестероновых рецепторов (ПР) увеличивается ближе к сроку овуляции, что отражает способность эстрогенов усиливать синтез ПР. В лютеиновой фазе цикла число рецепторов в эпителиальных клетках снижается, но остается постоянным в клетках стромы. Количество рецепторов к половым гормонам постоянно и в периоде перименопаузы. Кроме этого, ЭР и ПР обнаруживаются в эндометрии и после менопаузы.

В перименопаузе процессы пролиферации в эндометрии могут изменяться. Причиной этого может быть измененная функция яичников - от гипофункции желтого тела, ановуляции до выраженного дефицита эстрогенов. Соответственно в зависимости от характера секреции половых гормонов в эндометрии может наблюдаться как пролиферация, гиперплазия, так и секреторные изменения и атрофия.

В постменопаузе на фоне физиологического снижения функции яичников и, соответственно, уменьшения уровня эстрогенов и прогестерона, возникает атрофия эндометрия - тонкий, без митозов, с компактной стромой. Однако сохраняется его потенциальная способность к пролиферации в ответ на возможное повышение уровня эндогенных эстрогенов, а также на экзогенные гормоны. Признаки пролиферации эндометрия в постменопаузе считаются патологией. Сохраняется также способность эндометрия становиться неактивным при пролонгированном назначении гестагенов.

Влияние экзогенных гормонов на эндометрий.

Установлено, что максимум секреторной трансформации эндометрия зависит от исходного уровня развития эндометрия. Колебания назначаемых эстрогенов и прогестанов могут привести к следующим изменениям эндометрия:

1. Субоптимальные дозы эстрогенов и гестагенов проявляются в недостаточном развитии желез и стромы эндометрия.
2. Субоптимальные дозы эстрогенов и высокие дозы гестагенов проявляются в недостаточном развитии желез и предецидуальном изменении стромы.
3. Высокие дозы эстрогенов и субоптимальные дозы гестагенов проявляются в интенсивной пролиферации желез и псевдостратификации эндометрия при одновременном недостаточном развитии стромы.
4. Высокие дозы эстрогенов и гестагенов проявляются в инволюции желез и стромальной предецидуализации.
5. Сокращенная или пролонгированная продолжительность фазы пролиферации не влияет на гистологическую картину (биопсия) в течение лютеиновой фазы.
6. Абсолютное количество гормона более важно для оптимального ответа, чем соотношение между двумя гормонами.

Эстрогены вызывают пролиферативные изменения в эндометрии, а прогестагены оказывают противоположный эффект. При использовании монотерапии эстрогенами у женщин с маткой увеличивается частота гиперплазии и рака эндометрия. Поэтому при естественной менопаузе, то есть при наличии матки, показано использование комбинированной ЗГТ - циклической (Фемостон^® 1/10) или непрерывной (Фемостон^® 1/5), в зависимости от фазы климактерия. Монотерапия эстрогенами назначается женщинам с хирургической менопаузой после гистерэктомии - назначение Фемостон^® 2/10. Следует помнить, что после высокой надвлагалищной ампутации матки - также назначается комбинированная ЗГТ (см. препараты ЗГТ).

Эндометрий и ЗГТ

В настоящее время наиболее принятым в клинической практике является использование комбинированной ЗГТ (см. препараты ЗГТ) для женщин с интактной маткой в двух режимах:

1. циклическая комбинированная ЗГТ (Фемостон^® 1/10, Фемостон^® 2/10);
2. непрерывная комбинированная ЗГТ. (Фемостон^® 1/5)

Циклический комбинированный режим

Для женщин в перименопаузе предпочтение отдается циклическому режиму ЗГТ: в течение 21-28 дней назначаются эстрогены, а в последние 10-12-14 дней добавляется прогестаген. Это объясняется тем, что в перименопаузе отмечаются флюктуации половых гормонов. Поэтому, имитируя "цикл", в первую очередь проводится профилактика гиперпластических процессов в эндометрии с помощью прогестагенов. При циклическом режиме назначения ЗГТ предполагается возникновение "кровотечения отмены" или, так называемой, менструально-подобной реакции. Назначая ЗГТ в циклическом режиме женщинам в перименопаузе, преследуется цель - не пролонгировать "циклы", а проводить своеобразную профилактику гиперпластических процессов в эндометрии.

При циклическом режиме назначения ЗГТ (см. препараты ЗГТ) предполагается возникновение "кровотечений отмены".

Для достижения полноценной пролиферации эндометрия установлены минимальные дозы натуральных эстрогенов: в 1 таблетке ЗГТ содержится 1-2 мг эстрадиола или 0,625 мг конъюгированных эквин-эстрогенов.

Установлены также минимальные дозы гестагенов, достаточные для защиты эндометрия.

Прогестины назначаются минимум в течение 10-12 дней ежемесячно. Дидрогестерон и прогестерон являются аналогами натуральных гестагенов, поэтому продолжительность их применения должна составлять 12-14 дней, то есть соответственно продолжительности функции желтого тела.

При циклическом режиме назначения эстрогенов и прогестагенов после 10-14 дней их комбинированного воздействия "во вторую фазу", гистологическая картина эндометрия напоминает изменения в нормальном менструальном цикле. При использовании больших доз прогестагенов происходит полная децидуализация стромы с малыми атрофическими железами. Также может быть фиброз атрофической стромы с малыми атрофическими железами.

По данным последних рандомизированных клинических исследований широко используемые ранее критерии оптимальной дозы гестагенов, такие как секреторный ответ эндометрия или "кровотечение отмены", не позволяют точно определить риск развития гиперплазии эндометрия.

Биопсия эндометрия на фоне приема циклической ЗГТ показана в основном в двух случаях независимо от данных УЗИ:

1. обильное кровотечение "отмены";
2. ациклические кровотечения.

В этих ситуациях могут быть выявлены следующие варианты гистологической картины эндометрия:

• секреторная трансформация;
• неполноценная фаза секреции;
• полипы с изъязвлениями;
• гиперплазия эндометрия различной степени выраженности.

Причиной этих изменений могут быть или нарушение приема ЗГТ, или применение недостаточных доз гестагенов. Кроме того, при гистологическом исследовании может быть диагностирован рак эндометрия, бессимптомно протекавший до лечения, или эндометрит.

Согласно данным клиники гинекологической эндокринологии НЦ АГиП РАМН циклические кровянистые выделения отмечаются у 85-93% женщин на фоне двух- и трехфазной ЗГТ (Фемостон^® 1/10, Фемостон 2/10 ^®, Климен, эстрадиола валерат + ципротерона ацетат, Дивина, Трисеквенс и др. препараты ЗГТ). Отсутствие циклических кровяных выделений на фоне двух- и трехфазных препаратов для ЗГТ, как правило, указывает на атрофические изменения в эндометрии.

Непрерывный комбинированный режим ЗГТ (см. препараты ЗГТ)

Назначается женщинам в постменопаузе через 1,5-2 года после последней менструации, когда флюктуация половых гормонов практически прекращается.

На фоне непрерывной ЗГТ, особенно в первые три месяца, могут возникать ациклические кровяные выделения различной интенсивности, а в дальнейшем их частота значительно уменьшается и у большинства пациенток отмечается аменорея.

Вполне понятны переживания врача и пациентки в случае наличия ациклических кровяных выделений, поэтому перед назначением ЗГТ крайне важно:

• изучение личного и семейного анамнеза;
• УЗИ гениталий;
• онкоцитологические мазки с шейки матки;
• проведение маммографии.

Кровянистые выделения на фоне ЗГТ могут быть следствием:

• нарушения режима приема препарата;
• отмены прогестагена ("кровотечение прорыва")
• прямого неадекватного влияния половых гормонов на эндометрий;
• органических заболеваний матки (миома, эндометриоз, полипы, рак и др.);
• изменений в системе гемостаза и др.

При появлении кровянистых выделений в ранней фазе приема прогестагена целесообразно увеличить его дозу.

Традиционно мы больше говорим о роли снижения дозы прогестагенов, чем об эстрогенах. Но ведь возможно и повышение уровней эндогенных эстрогенов, особенно эстрона, так как в постменопаузе уровень зависит от следующих факторов:

• от состояния жировой ткани (массы тела);
• курения (более 10 сигарет в день);
• от дозы экзогенных эстрогенов (ЗГТ);
• пролонгированные циклы приема эстрогенов (70 дней) + 14 дней прогестагены;
• при непрерывном назначении эстрогенов без гестагенов, у 70% принимающих отмечается "кровотечение прорыва";
• повышение эстрогенов (Е2) при гормонально-активной опухоли яичников.

Несмотря на то, что в большинстве случаев при ациклических кровянистых выделениях выявляется атрофичный эндометрий, необходимо исключить патологию эндометрия, гиперплазию, полип. Полипы эндометрия необходимо исключить перед назначением ЗГТ, поскольку они не чувствительны к прогестагенам, входящим в состав ЗГТ. Как показали исследования, полипы удаленные у женщин в постменопаузе, получавших комбинированную ЗГТ, покрыты эндометрием в стадии пролиферации или даже гиперплазированным эндометрием, а в эндометрии вокруг полипа при этом выявлена атрофия.

Частота гиперплазии эндометрия при использовании непрерывных комбинированных режимов ЗГТ остается низкой при использовании длительное время 5-10 лет и более.

В постменопаузе на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ (Фемостон 1/5) ациклические кровяные выделения отмечены у 45% женщин в течение первых 2-2.5 месяцев; в последующем, к четвертому - шестому месяцам частота выделений снижалась и наблюдалась у 5-7% женщин.

С целью минимизации побочных эффектов ЗГТ в последние годы отмечается тенденция к применению низкодозированных эстроген-гестагенов, включающих 1 мг эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (5 мг или 10 мг) - Фемостон^® 1/5 и Фемостон^® 1/10. Это позволяет снизить частоту гиперплазии (<1%) и уменьшить частоту кровянистых выделений.

При УЗИ определяется удвоенная толщина эндометрия (М-Эхо в мм) оценивается вид эндометрия, взаимное расположение и соотношения эндометрия и миометрия. Общепринятым является положение о том, что в постменопаузе при М-Эхо до 5 мм не показано диагностическое выскабливание перед назначением ЗГТ. При толщине эндометрия 6-7 мм проводится микрокюретаж (вакуумной кюреткой), а при толщине эндометрия более 7 мм показана гистероскопия и диагностическое выскабливание как "золотой стандарт" контроля.

Схема. Контроль эндо- и миометрия перед назначением ЗГТ.

На фоне приема ЗГТ учитывается характер (продолжительность, интенсивность и частота) кровяных выделений с помощью "менструального" календаря. В течение приема ЗГТ ежегодно проводится УЗИ матки трансвагинальным датчиком.

На фоне непрерывного комбинированного режима ЗГТ могут наблюдаться незначительные кровянистые выделения в течение первых 3-6 месяцев. Если кровянистые выделения длительные и обильные, требуется дополнительное обследование: pipelle-биопсия эндометрия или гистероскопия и диагностическое выскабливание.

Многочисленные исследования показали, что непрерывный режим комбинированной ЗГТ более надежно защищает эндометрий, чем длительная (более 5 лет) циклическая ЗГТ.