Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (PAAC) играет центральную роль в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний на отдельных стадиях их развития. Многочисленные клинические исследования с использованием ингибиторов ангио-тензин превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) показали, что блокада РААС крайне полезна для таких пациентов. В частности использование у пациентов с гипертензией БРА, т. е. группы препаратов названных "сартанами", может представлять особый интерес в связи с хорошей переносимостью и высокой приверженностью этой терапии. Эти антагонисты проявляют свои эффекты, конкурируя с ангиотензином II за места связывания с рецепторами. Главный клинический результат заключается в снижении уровня артериального давления. Кроме того, результаты крупных клинических исследований показали, что помимо контроля артериального давления, БРА могут обеспечить дополнительные терапевтические выгоды у пациентов с диабетом и сердечной недостаточностью, а также у лиц с высоким риском развития сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, при наличии гипертрофии левого желудочка и при нарушениях функции почек.
Экспериментальные и клинические данные убедительно свидетельствуют о том, что эстрогены обладают многочисленными благоприятными эффектами на РААС. Результаты экспериментальных исследований на животных продемонстрировали подавление экспрессии гена рецептора ангиотензина типа 1 (AT1) у крыс, которым была произведена овариэктомия, а затем назначены эстрогены по сравнению с группой контроля. Дальнейшие эксперименты, которые проводились с использованием гладкомышечных клеток сосудистой стенки, показали, что прогестерон способен наоборот повышать экспрессию AT1 (Nickenig Си соавт. Circulation 2000;102:1828-1833). Поэтому при использовании комбинированной гормональной терапии следует рассматривать возможное отрицательное воздействие прогестагенного компонента. Что касается экспрессии гена ATI, по-видимому, существуют различные механизмы воздействия на эти рецепторы эстрогенов и прогестерона. Эстрадиол оказывает ингибиторный эффект посредством путей, связанных с активностью оксида азота, тогда как прогестерон проявляет активирующий эффект посредством усиления PI-3 киназ (phosphoinosit-ide 3-kinase).
Эстрадиол обладает также способностью подавлять усиливающееся под воздействием ангиотензина взаимодействие лейкоцитов с клетками эндотелия у крыс, вызванное активацией адгезивных молекул (Alvarez A. и соавт. Circ Res 2002;91:1142-1150). По-видимому, этот эффект эстрогенов объясняется повышением под их влиянием выделения оксида азота и простациклина эндотелием, которые, в свою очередь, ингибируют экспрессию молекул адгезии.
Одним из ключевых фармакологических эффектов ATI рецепторов является стимуляция поступления кальция в гладко-мышечные клетки сосудистой стенки (Fer-rario С. M.JRAAS 2006;7:3-14). Эстрогены проявляют свойства мощных антагонистов кальция (Mueck А. 0. и соавт. IntJ Clin Pharmacol Ther 1996;34:424-426). Есть данные, что некоторые прогестагены обладают способностью подавлять благоприятное влияние эстрогенов по ингибированию поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки (Lippert Т. Н. и соавт. Menopause 1996;3:33-37). Таким образом, что касается эндотелий-независимых механизмов, взаимодействие между БРА и эстрогенами или эстрогенами/прогестагенами, может быть взаимовыгодным или наоборот неблагоприятным, соответственно. На фоне терапии эстрогенами, по-видимому, уменьшается активность АПФ в сыворотке у женщин в постменопаузе (Proudler A. J. и соавт. Clin Endocrinol 2003;58:30-35) и на этот эффект может оказать дополнительное влияние назначение БРА.
В зависимости от пути введения эффекты гормональных препаратов могут быть различными. Например, повышение синтеза ангиотензина в печени продемонстрировано только при использовании пероральных эстрогенов, но не трансдермальных их форм. Эти эффекты могут способствовать усилению активности РААС у пациенток, предрасположенных к таким нарушениям, когда не происходит адекватного уменьшения активности ренина с помощью механизма отрицательной обратной связи. Доказаны разнообразные сосудистые эффекты эстрогенов (Vehkavaara S. Circulation 2000;102:2687-2693), так же как эстро-генов/прогестагенов (Hemelaar М.и соавт. Menopause 2005;10:526-535), в зависимости от пути введения гормонов - перо-рального или трансдермального, что может способствовать различному взаимодействию этих препаратов в случае комбинации с БРА.
Поскольку очевидны различные механизмы влияния эстрогенов и БРА, представляют особый интерес дальнейшие исследования терапевтического воздействия их комбинации. Согласно результатам экспериментальных исследований, выполненных in vitro и in vivo, возможно дополнительное или синергическое воздействие, принимая во внимание наличие двух разных и важных патофизиологических эффектов на сердечно-сосудистую систему. С одной стороны, может быть улучшена функция эндотелия, что уже было продемонстрировано для обоих классов препаратов. Клинически, это имеет важное значение для контроля уровня артериального давления у пациенток с нормальными показателями или имевших ранее гипертензию и получавших терапию. Как эстрогены, так и сартаны обладают потенциальным антиатеросклеротическим профилактическим воздействием и обнаружены признаки усиления этого эффекта при сочетании этих средств. Так, in vitro продемонстрирован синергический эффект валсартана в отношении подавления окисления липопротеинов низкой плотности под влиянием эстрадиола, т. е. потещирование филактического воздействия на важнейшие механизмы инициирования атеросклероза. Этот эффект подтверждается данными, что эстрадиол может повышать ингибиторный эффект олмесартана в отношении формирования неоинтимы сосудистой стенки у мышей. Синергическое антиатеросклеротическое воздействие эстрадиола и олмесартана благодаря благоприятному воздействию на окислительный стресс было выявлено в экспериментальных исследованиях, выполненных на мышах (Tsuda M. Hypertension 2005;45:545-551).
К настоящему времени проведено только несколько клинических исследований, доказывающих эффективность комбинации эстрогенов/сартанов. В данном номере журнала представлены результаты клинического сравнительного изучения эффекта иберстана в комбинации с эстрадиолом на сосудистую функцию у женщин в постменопаузе с гипертензией (F.S Mirza и соавт. Menopause 2008;15:44-50). Эти данные четко продемонстрировали улучшение сосудистой функции и более выраженное снижение уровня артериального давления на фоне комбинации эстрадиола и БРА по сравнению с монотерапией БРА у женщин в постменопаузе с гипертензией.
Результаты этого исследования представляют значительный интерес, потому что в ранее проведенной работе, в которой изучалось поддержание стабильного артериального давления у женщин в постменопаузе, в основном, с нормальными его показателями, использовалась комбинация кандерстана из группы БРА с гормональной терапией и также было продемонстрировано более значительное снижение уровня АД, чем на фоне монотерпии кандерстаном (Sumino H. Т. и соавт. 3 Hypertension 2005;18:1340-1346) Напротив, в недавно выполненном исследовании было показано, что гормональная терапия в сочетании с тем же блокатором ATI не выявила никакого дополнительного благоприятного эффекта на эндотелиальную функцию по сравнению с группой, получающей только кандерстан (Wassmann К. и соавт. Maturitas 2006;53:176-183). В этой работе конечной клинической точкой служила величина кровотока. Однако это исследование включало только 29 пациенток, рандомизированно разделенных на 3 группы. Гормональная терапия включала 2 мг эстрадиола и 1 мг нор-тестостерона ацетата перорально. Однако ранее было показано, что в этой дозировке при пероральном приеме нортестостерона ацетат может противодействовать благоприятным эффектам эстрогенов на сосуды (Seeger Н и соавт. CLin Exp Obstet Gynecol 200;27.-17-20; Kurtay G. и соавт. Maturitas 2006;55:32-38).
Эти результаты прокладывают путь для дальнейших клинических исследований, направленных на изучение сочетанных эффектов сартанов и эстрогенов или комбинированных препаратов для заместительной гормональной терапии с участием большего числа женщин как с нормотензией, так и гипертензией. Пока остается неясным вопрос, продемонстрируют ли все известные препараты из группы БРА синергический эффект, связанный со снижением уровня артериального давления в комбинации с эстрогенами, в случае его повышения. Неизвестно, одинаково ли активны все эстрогены в этой комбинации или путь их введения (трансдер-мальный или пероральный) может оказать влияние на этот эффект, а также остается неясной роль прогестагенов. Многое еще необходимо изучить для объяснения точного механизма взаимодействия этих двух групп препаратов и установления клинического значения этого эффекта.
